Hipercolesterolemia familiar

Trata-se de uma doença autossómica dominante do cromossoma 19, com formas homozigóticas e heterozigóticas; esta última ocorre numa em cada 500 pessoas (o que significa que, no Reino Unido, cerca de 110 000 pessoas são afetadas) (1). É definida na classificação da OMS como uma hiperlipidemia do tipo IIa.

• Os xantomas tendinosos são praticamente diagnósticos de hipercolesterolemia familiar heterozigótica e ocorrem em cerca de 70% dos indivíduos afetados após os 20 anos de idade
• O xantelasma e o arco corneano prematuro são frequentemente observados, mas constituem sinais menos específicos.
• A concentração elevada de colesterol sérico que caracteriza a HF heterozigótica conduz a um risco superior a 50% de doença cardíaca coronária nos homens aos 50 anos de idade e de, pelo menos, 30% nas mulheres aos 60 anos de idade
• A HF homozigótica é rara, com sintomas que surgem na infância, e está associada a morte prematura por doença cardíaca coronária. A HF homozigótica tem uma incidência de aproximadamente um caso por milhão

Estudos genéticos mais recentes sugerem uma prevalência de 1 em 200 a 250 (2,3)

• no entanto, estes basearam-se em dados de uma população dinamarquesa predominantemente branca, pelo que não é claro até que ponto estes dados são diretamente aplicáveis à população do Reino Unido
• A prevalência da HF, com base apenas nas mutações comuns dos genes LDLR e APOB, foi de um em cada 650 (2)

As orientações do Reino Unido afirmam: «A maioria dos casos de HF continua por diagnosticar, e estima-se que apenas 8-15% dos casos sejam conhecidos (com base em estimativas de prevalência de 1:250 e 1:500)» (4)

Critérios de diagnóstico de Simon Broome para indivíduos índice (probandos) (1):

• hipercolesterolemia familiar (HF) definitiva :
  • concentrações de colesterol conforme definido na tabela abaixo e xantomas tendinosos, ou evidência destes sinais num parente de primeiro ou segundo grau ou

• • Evidência baseada no ADN de uma mutação no recetor de LDL, deficiência familiar da apo B-100 ou uma mutação no PCSK9
• possível HF (se o doente apresentar concentrações de colesterol conforme definido na tabela e pelo menos um dos seguintes critérios)
  • Histórico familiar de enfarte do miocárdio: em parente de segundo grau com idade inferior a 50 anos ou em parente de primeiro grau com idade inferior a 60 anos
  • Histórico familiar de colesterol total elevado: superior a 7,5 mmol/l num parente adulto de primeiro ou segundo grau ou superior a 6,7 mmol/l numa criança, irmão ou irmã com idade inferior a 16 anos

Existe uma concentração plasmática de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) em jejum claramente elevada, devido a uma depuração reduzida por recebedores de LDL defeituosos.

Suspeite de hipercolesterolemia familiar (HF) como possível diagnóstico em adultos com (1):

• um nível de colesterol total superior a 7,5 mmol/l e/ou
• um historial pessoal ou familiar de doença coronária prematura (um evento antes dos 60 anos num indivíduo índice ou num parente de primeiro grau)

Procure sistematicamente nos registos de cuidados de saúde primários pessoas (1):

• com menos de 30 anos, com uma concentração de colesterol total superior a 7,5 mmol/l e
• com 30 anos ou mais, com uma concentração de colesterol total superior a 9,0 mmol/l
• uma vez que estas são as pessoas que apresentam o maior risco de HF

Utilizar os critérios de Simon Broome ou da Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) para estabelecer um diagnóstico clínico de HF em contextos de cuidados de saúde primários (1)

Encaminhar a pessoa para um serviço especializado em HF para a realização de testes de ADN, caso preencha os critérios de Simon Broome para HF possível ou definitiva, ou tenha uma pontuação DLCN superior a 5.

Notas:

• o colesterol total é geralmente >9 mmol/l na HF (5)
• As pessoas com HF que ainda não desenvolveram doença cardíaca isquémica (DCI) apresentam uma taxa de mortalidade por DCI pelo menos 10 vezes superior à da população em geral (5)
• A HF está presente em cerca de 5-10% dos indivíduos que desenvolvem CHD antes dos 55 anos (5)
  • por conseguinte, é especialmente importante que todos os familiares de primeiro grau de pessoas com doença cardíaca isquémica prematura (homens com menos de 55 anos e mulheres com menos de 65 anos) sejam submetidos a um rastreio de lípidos
• Um estudo realizado no Reino Unido estimou que a prevalência da hipercolesterolemia familiar era de um em cada 608 indivíduos da população, um valor inferior ao esperado com base noutros estudos, o que pode indicar que a hipercolesterolemia familiar é subdiagnosticada nos serviços de cuidados de saúde primários do Reino Unido (6)
• As orientações sugerem que, no que diz respeito à HF em crianças (7):
  • o tratamento farmacológico deve ser iniciado, idealmente, aos 6 anos
  • Os objetivos para o LDL são definidos como
    • <=3,5 mmol/L (135 mg/dL) entre os 6 e <10 anos
    • <=3,0 mmol/L (115 g/dL) entre os 10 e <18 anos ou com outros fatores de risco importantes* entre os 6 e <10 anos
      • fatores de risco importantes: lipoproteína (a) >=250 nmol/L (120 mg/dL) — uma concentração elevada associada a um risco duas vezes superior de ASCVD na população adulta; diabetes; hipertensão; doenças inflamatórias crónicas; doença renal crónica; doença de Kawasaki; vírus da imunodeficiência humana; sobreviventes de cancro

Referências:

1. NICE (outubro de 2019). Identificação e gestão da hipercolesterolemia familiar.
2. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, et al. Hipercolesterolemia familiar na população geral dinamarquesa: prevalência, doença arterial coronária e medicação hipocolesterolémica. J Clin Endocrinol Metab. Novembro de 2012; 97(11):3956-64.
3. Sjouke B, Kusters D, Kindt I, et al. Hipercolesterolemia autossómica dominante homozigótica nos Países Baixos: prevalência, relação genótipo-fenótipo e resultados clínicos. Eur Heart J. 28 de fevereiro de 2014; doi: 10.1093.
4. Public Health England (agosto de 2018). Hipercolesterolemia familiar: implementação de uma abordagem sistémica para a deteção e gestão.
5. JBS2: Diretrizes conjuntas das sociedades britânicas sobre a prevenção de doenças cardiovasculares na prática clínica. Heart 2005; 91 (Suplemento 5).
6. Durand A et al. Hipercolesterolemia familiar nos cuidados de saúde primários do Reino Unido: um estudo do Clinical Practice Research Datalink sobre uma condição subdiagnosticada. BJGP 7 de fevereiro de 2024.
7. Wiegman A et al. Hipercolesterolemia familiar em crianças e adolescentes: uma declaração de consenso da Sociedade Europeia de Aterosclerose. Eur Heart J. 25 de maio de 2026:ehag382.