olezarsen para a síndrome da quilomicronemia familiar

O olezarsen é um oligonucleótido antisense de última geração, conjugado com GalNAc3, que atua seletivamente sobre o ARNm da apolipoproteína C-III (APOC-3) hepática, com o objetivo de reduzir os níveis plasmáticos de triglicéridos (1,2):

• A orientação TA1203 do Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE) recomenda o olezarsen como uma opção para o tratamento da síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) geneticamente confirmada em adultos, caso a resposta à dieta e aos tratamentos convencionais para redução dos triglicéridos (tais como estatinas e fibratos) tenha sido inadequada
• em comparação com o agente antisense da ApoC-III anterior, o volanesorsen, o olezarsen demonstra eficácia clínica semelhante na redução dos triglicéridos, ao mesmo tempo que oferece melhor tolerabilidade, requer menos injeções e evita a necessidade de monitorização de rotina das plaquetas

Recomendações e critérios de prescrição do NICE

Indicações do NICE (TA1203)

• recomendado como opção para o tratamento da síndrome da quilomicronemia familiar (FCS) geneticamente confirmada em adultos apenas se:
  • a resposta à dieta e às terapias convencionais de redução dos triglicéridos (por exemplo, estatinas, fibratos) for inadequada
  • a empresa fornecer o olezarsen de acordo com o acordo comercial estabelecido
• Contratação pelo NHS England: o financiamento inicial é concedido através do Fundo de Medicamentos Inovadores (a partir de 27 de outubro de 2026), passando posteriormente para a contratação de rotina pelo NHS

Posicionamento clínico

• posicionamento no percurso clínico: oferecido na mesma etapa de tratamento que o volanesorsen (na sequência de uma resposta inadequada a uma dieta restrita com baixo teor de gordura e a agentes hipolipemiantes padrão)
• vantagem comparativa em relação ao volanesorsen: redução semelhante dos níveis de triglicéridos em jejum (~50% a 60%), mas com tolerabilidade superior, menor exposição sistémica ao antisense, sem necessidade de monitorização semanal das plaquetas e custos globais de tratamento mais baixos

Mecanismo de ação e eficácia

Mecanismo antisense direcionado

• inibição seletiva da APOC-3: liga-se ao ARNm da APOC-3 hepática para desencadear a clivagem mediada pela RNase H1, impedindo a tradução da proteína ApoC-III
• via dupla de eliminação: a redução da ApoC-III liberta a inibição da lipoproteína lipase (LPL) e promove a eliminação hepática, independente da LPL, das lipoproteínas ricas em triglicéridos (TRLs), reduzindo eficazmente os triglicéridos mesmo em doentes com atividade enzimática da LPL deficiente

Evidência clínica

• redução dos triglicéridos em jejum: os dados do ensaio de Fase 3 (BALANCE) mostram que 80 mg de olezarsen, administrados uma vez por mês, reduzem os triglicéridos em jejum em aproximadamente 44% aos 6 meses e 59% aos 12 meses em doentes com FCS
• Redução do risco de pancreatite: reduz significativamente a incidência de pancreatite aguda em comparação com o placebo em doentes com hipertrigliceridemia grave

Posologia, administração e segurança

Esquema de administração

• Formulação e via de administração: caneta pré-cheia administrada como uma injeção subcutânea de 80 mg uma vez por mês
• Requisitos de monitorização: ao contrário do volanesorsen, não é necessária a monitorização semanal de rotina das plaquetas devido à química do GalNAc3, que tem como alvo os hepatócitos

Perfil de segurança

• Efeitos adversos comuns: predominantemente reações leves no local da injeção (vermelhidão, dor, inchaço) e artralgia
• Segurança hematológica: não se observou trombocitopenia grave (trombócitos <50 000/microlitro) nos ensaios clínicos

Referência:

1. Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE). Olezarsen para o tratamento da síndrome da quilomicronemia familiar. Orientação de Avaliação Tecnológica do NICE [TA1203]. Publicada a 27 de outubro de 2026.
2. Joshy J, Javed A, Singh MK, et al. Olezarsen: uma terapia antisense de última geração para a hipertrigliceridemia e a síndrome de quilomicronemia familiar. Cureus. 2025;17(11):e96715.