plozasiran para a síndrome da quilomicronemia familiar

O plozasiran é um fármaco à base de RNA pequeno interferente (siRNA) conjugado com N-acetilgalactosamina (GalNAc) que atua seletivamente sobre o mRNA da apolipoproteína C-III (APOC-3), com o objetivo de reduzir a produção hepática de APOC-3 e diminuir os triglicéridos plasmáticos (1,2,3):

• A orientação TA1204 do Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE) recomenda o plozasiran como uma opção para o tratamento da síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) geneticamente confirmada em adultos, caso a resposta à dieta e aos tratamentos convencionais para redução dos triglicéridos (tais como estatinas e fibratos) tenha sido inadequada
• em comparação com o agente antisense da ApoC-III anterior, o volanesorsen, o plozasiran demonstra eficácia clínica equivalente na redução dos triglicéridos em jejum, ao mesmo tempo que oferece melhor tolerabilidade, uma menor carga de injeções (administração trimestral) e não requer monitorização de rotina das plaquetas

Recomendações e critérios de prescrição do NICE

Indicações do NICE (TA1204)

• recomendado como opção para o tratamento da síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) geneticamente confirmada em adultos apenas se:
  • a resposta à dieta e às terapias convencionais de redução dos triglicéridos (por exemplo, estatinas, fibratos) for inadequada
  • a empresa fornecer o plozasiran de acordo com o acordo comercial estabelecido
• Contratação pelo NHS England: o financiamento inicial é concedido através do Fundo de Medicamentos Inovadores (a partir de 27 de outubro de 2026), passando posteriormente para a contratação de rotina pelo NHS

Posicionamento clínico

• posicionamento no percurso clínico: oferecido na mesma etapa de tratamento que o volanesorsen (após resposta inadequada a uma dieta restrita com baixo teor de gordura e a agentes hipolipemiantes padrão)
• vantagem comparativa em relação ao volanesorsen: redução semelhante dos níveis de triglicéridos em jejum (~50% a 80%), com tolerabilidade superior, administração trimestral prolongada e eliminação total da monitorização semanal de rotina das plaquetas

Mecanismo de ação e eficácia

Mecanismo do siRNA direcionado

• degradação seletiva do ARNm da APOC-3: liga-se especificamente ao ARNm da APOC-3 hepática através da interferência de ARN (RNAi), degradando o transcrito e inibindo a síntese hepática da proteína ApoC-III
• via dupla de eliminação: a redução da ApoC-III liberta a inibição da lipoproteína lipase (LPL) e potencia a eliminação hepática, mediada por recetores e independente da LPL, das lipoproteínas ricas em triglicéridos (TRLs), reduzindo eficazmente os triglicéridos mesmo em doentes com função da LPL ausente ou deficiente

Evidência clínica

• redução dos triglicéridos em jejum: os dados dos ensaios clínicos decisivos de Fase 3 (PALISADE) e de Fase 2 confirmam que o plozasiran reduz os triglicéridos em jejum em 78% a 80% em doentes com FCS, baixando os níveis para abaixo do limiar crítico de 500 mg/dL (5,65 mmol/L) na maioria dos participantes
• redução do risco de pancreatite: reduz significativamente a incidência de episódios de pancreatite aguda em doentes com quilomicronemia grave persistente, em comparação com o placebo

Posologia, administração e segurança

Regime de administração

• formulação e via de administração: seringa pré-cheia/caneta administrada por injeção subcutânea
• Frequência de dosagem: o regime de manutenção padrão é administrado uma vez a cada 3 meses (trimestralmente)
• Requisitos de monitorização: ao contrário do volanesorsen, não é necessária a monitorização semanal de rotina das plaquetas

Perfil de segurança

• Segurança geral: geralmente bem tolerado em todos os ensaios clínicos, sem trombocitopenia grave nem interrupções do tratamento relacionadas com o mesmo
• efeitos adversos comuns: reações transitórias, ligeiras a moderadas, no local da injeção (por exemplo, eritema), dor de cabeça e ligeiros aumentos transitórios da HbA1c ou das transaminases hepáticas (ALT/AST)

Referência:

1. Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE). Plozasiran para o tratamento da síndrome da quilomicronemia familiar. Orientação de Avaliação Tecnológica do NICE [TA1204]. Publicada a 27 de outubro de 2026.
2. Wang F, You D, Niu X, et al. Segurança, farmacocinética e farmacodinâmica do Plozasiran em voluntários saudáveis chineses. Cardiovasc Diabetol. 2025;24:399.
3. Sydhom P, Al-Quraishi B, Sydhom M, et al. A eficácia e a segurança do Plozasiran no perfil lipídico em distúrbios dislipidémicos: uma revisão sistemática e meta-análise. Cardiovasc Drugs Ther. 2026;40:1085-1106.