Transporte de HDL e colesterol inverso

• Acredita-se que o papel protetor das HDL contra a aterosclerose se deve, em parte, ao processo de transporte reverso do colesterol, através do qual o excesso de colesterol livre (CF) é removido das células dos tecidos periféricos, como os macrófagos da parede arterial, e devolvido ao fígado para ser excretado na bílis
• a hidrólise das reservas intracelulares de ésteres de colesterilo (CE) gera colesterol livre. Várias moléculas-chave desempenham um papel no transporte reverso do colesterol, incluindo a proteína ATP-binding cassette A1 (ABCA1), a lecitina:colesterol aciltransferase (LCAT) e o recetor scavenger classe B, tipo I (SR-BI). Existem provas, provenientes de modelos animais, de que o comprometimento da atividade da ABCA1 conduz a uma aterogénese acelerada e precoce (1). A promoção do transporte reverso de colesterol poderia, em teoria, ajudar a reduzir a aterosclerose

Figura 1: HDL e transporte reverso de colesterol (de www.lipidsonline.org)

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• regulação do efluxo de colesterol no macrófago
  • o transportador celular ABCA1 é uma proteína crítica que transporta o excesso de colesterol livre (CF) para fora da célula para um aceitador, apo A-I pobre em lípidos
  • A transcrição do gene ABCA1 é regulada pelo heterodímero do recetor nuclear do recetor X do fígado/recetor X do retinoide (LXR/RXR). Os oxisteróis celulares parecem ser um dos ligandos endógenos do LXR e promovem a transcrição do ABCA1. Os oxisteróis são gerados a partir do colesterol livre. A transcrição do LXR é também influenciada pelo recetor alfa ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-alfa) e pelo PPAR-gama

Figura 2: Regulação do efluxo de colesterol no macrófago (de www.lipidsonline.org)

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Manipulação farmacológica do efluxo de colesterol

• Existe um grande interesse na manipulação farmacológica do efluxo de colesterol no macrófago. Tanto os fibratos, que são agonistas do PPAR-alfa, como as tiazolidinedionas (TZD), ou glitazonas, que são agonistas do PPAR-gama, já estão disponíveis e podem aumentar o HDL e reduzir a aterosclerose em parte através deste mecanismo. Estão também a ser desenvolvidos novos agentes que têm como alvo os PPARs. Também estão a ser desenvolvidos agentes que têm como alvo o LXR ou o RXR, como estratégias potenciais para a regulação positiva do ABCA1 e para promover o efluxo do colesterol

Referência:

1. J Lipid Res 2001 Nov;42(11):1717-26
2. Atherosclerosis 2002 Jul;163(1):1-8