Moduladores do regulador da condutância transmembranar da FC (CFTR) na fibrose quística (FC)

A fibrose cística (FC) é uma doença hereditária letal causada por mutações no regulador da condutância transmembranar da FC (CFTR), que resultam num comprometimento da expressão, função, estabilidade ou uma combinação destes factores do ARNm e da proteína CFTR

• embora a FC conduza a manifestações clínicas multifacetadas, a doença respiratória representa a principal causa de morbilidade e mortalidade destes doentes
• a esperança de vida dos doentes com FC aumentou substancialmente devido ao diagnóstico precoce e a melhorias nos regimes terapêuticos sintomáticos

Desde a descoberta da proteína CFTR em 1989, têm sido feitos enormes esforços para desenvolver terapias que actuem mais a montante na cascata da patogénese, ultrapassando assim as disfunções subjacentes causadas pelas mutações CFTR

• nesta linha, os avanços nos rastreios de alto rendimento baseados em células têm facilitado o rápido rastreio dos moduladores CFTR
• Os fármacos moduladores têm a capacidade de melhorar ou mesmo restaurar a expressão funcional de mutações específicas causadoras de FC, tendo sido classificados em cinco grupos principais, consoante os seus efeitos nas mutações CFTR:
  • potenciadores
    • cerca de 5% das mutações causadoras de FC conduzem a uma perturbação da condução ou da ativação do canal CFTR como defeitos primários (classes III e IV)
      • as mutações R117H, R334W, R347P e G551D estão entre as mais comuns que causam tais anomalias e encontram-se em 1,3%, 0,3%, 0,4% e 2,1% dos alelos da FC, respetivamente
    • os potenciadores são compostos que restauram ou mesmo aumentam a probabilidade de abertura do canal, permitindo assim a condutância aniónica dependente da CFTR
      
      
  • corretores
    • a maioria dos doentes com FC é portadora de uma mutação CFTR de tráfico incorreto, uma vez que a F508del é a mutação mais prevalente causadora de FC (Classe II)
      • outras mutações comuns que causam essa anomalia são a G85E, I507del, R560T e N1303K (encontradas em 0,4%, 0,5%, 0,2% e 1,6% dos alelos de FC, respetivamente)
    • os corretores são compostos que recuperam a dobragem, o processamento e o tráfico para o MP de um mutante CFTR
      • embora estes compostos possam atuar através de mecanismos distintos, normalmente melhoram a estabilidade conformacional da proteína durante o processo de dobragem do ER
        
        
  • estabilizadores
    • embora certos mutantes CFTR sejam funcionais e estejam presentes na membrana plasmática (MP), a proteína pode ainda apresentar uma redução significativa da meia-vida (Classe VI), provavelmente devido a endocitose acelerada e/ou reciclagem reduzida
      • a incubação a baixas temperaturas recupera a CFTR em células que expressam F508del (r.F508del), mas a proteína continua a apresentar uma estabilidade reduzida e é rapidamente removida por mecanismos periféricos de controlo de qualidade
      • de facto, o stress ambiental também pode levar à desestabilização e internalização da WT-CFTR
    • os estabilizadores são agentes que ancoram a CFTR no PM, impedindo assim a sua remoção e degradação pelos lisossomas
      
      
  • agentes de leitura
    • uma fração significativa das mutações causadoras de FC são mutações sem sentido, frameshift e variantes de splicing que introduzem um códão de terminação prematura (PTC) no ARNm da CFTR, anulando assim a síntese da proteína CFTR ou resultando na tradução de formas encurtadas e truncadas (Classe I)
    • Os PTCs são também sujeitos a decaimento do mRNA mediado por nonsense (NMD), resultando numa diminuição substancial da quantidade de transcrições CFTR
      • cerca de 10% dos doentes com FC em todo o mundo são portadores de uma mutação PTC, sendo G542X e W1282X as variantes PTC mais comuns encontradas nos alelos da FC (2,5% e 1,2%, respetivamente)
    • os agentes de leitura são compostos que induzem uma "leitura excessiva" ribossómica de um PTC, permitindo a incorporação de um aminoácido estranho nesse local e, assim, a continuação da tradução para a extremidade normal da transcrição
      
      
  • amplificadores
    • algumas mutações causadoras de FC levam à redução da síntese ou da maturação da proteína CFTR
      • as mutações 3849+10kbC>T, 2789+5G>A e A455E são mutações comuns que causam tais anormalidades (Classe V) e são encontradas em 0,8%, 0,7% e 0,4% dos alelos da FC, respetivamente
      • Os amplificadores são compostos que aumentam a expressão do ARNm da CFTR e, consequentemente, a biossíntese da proteína CFTR

Referência:

• Lopes-Pacheco M. Moduladores CFTR: The Changing Face of Cystic Fibrosis in the Era of Precision Medicin. Front Pharmacol. 2019; 10: 1662.