Conselhos para minimizar o risco de lesão hepática com cladribina

Cladribina: conselhos para minimizar o risco de lesões hepáticas graves

A cladribina é um análogo de nucleósido que causa depleção de linfócitos

• A cladribina é um pró-fármaco análogo da desoxiadenosina que depleta preferencialmente os linfócitos, células-chave subjacentes à patogénese da esclerose múltipla (EM) (2):
  • a cladribina tem um tempo de residência intracelular prolongado (devido à sua resistência à enzima de degradação da purina, a adenosina desaminase) e é fosforilada na sua fração trifosfato ativa (CdATP) pela desoxicitidina quinase intracelular (DCK)
    • o processo ocorre especialmente bem nos linfócitos, devido aos seus elevados níveis de DCK e baixos níveis de 5-nucleotidase (5-NTase; uma enzima que desfosforila e inativa o CdATP)

Está autorizado no Reino Unido para o tratamento de adultos com esclerose múltipla recidivante altamente ativa, definida por caraterísticas clínicas ou imagiológicas

Uma recente revisão europeia dos dados de segurança identificou 16 casos de lesão hepática após a comercialização, incluindo casos graves que exigiram a descontinuação do medicamento e um caso fatal de insuficiência hepática num doente com doença hepática relacionada com o álcool e que estava a receber tratamento para a tuberculose com isoniazida (1)

• nos casos de lesão hepática analisados, houve raros relatos de iterícia e níveis séricos de transaminase superiores a 1000 UI/L
  • no entanto, a maioria dos casos apresentava sintomas clínicos ligeiros.

Um pequeno número de casos de lesão hepática também foi observado em ensaios clínicos. Em alguns destes casos, os doentes desenvolveram um aumento significativo dos níveis de transaminases séricas relacionadas com o tratamento

• estes acontecimentos graves foram resolvidos no prazo de 4 meses após a descontinuação da cladribina (nos casos em que foi comunicado um resultado final). Num doente, foram excluídas causas alternativas e nenhum doente necessitou de uma biopsia hepática. Os dados dos ensaios clínicos não sugerem um efeito dependente da dose
• o tempo para o início da lesão hepática variou, com a maioria dos casos ocorrendo dentro de 8 semanas após o início do primeiro curso de tratamento. Alguns doentes tinham doenças hepáticas subjacentes ou um historial de lesão hepática relacionada com outros medicamentos
• não foi identificado um mecanismo causal

Conselhos aos profissionais de saúde:

• foi notificado um pequeno número de casos de lesão hepática clinicamente significativa durante o tratamento com cladribina para a esclerose múltipla
• a maioria dos acontecimentos ocorreu nas 8 semanas seguintes ao início do primeiro ciclo de tratamento com cladribina
• antes de iniciar a cladribina, verificar se existem antecedentes de doenças hepáticas, incluindo lesões hepáticas relacionadas com outros medicamentos
• monitorizar os testes de função hepática (incluindo a bilirrubina total) antes de cada ciclo de tratamento nos anos 1 e 2; e, se clinicamente necessário, durante o tratamento
• verificar com urgência os testes de função hepática (incluindo a bilirrubina) em doentes com sintomas ou sinais de lesão hepática
• suspender ou interromper o tratamento com cladribina em doentes com disfunção hepática ou aumentos inexplicáveis das enzimas hepáticas
• notificar quaisquer suspeitas de reacções adversas a medicamentos associadas à cladribina num Cartão Amarelo

Conselhos para os profissionais de saúde darem aos doentes e prestadores de cuidados

• o tratamento com cladribina para a esclerose múltipla foi associado a um risco de lesão hepática grave - estes acontecimentos graves são pouco frequentes e ocorreram mais frequentemente nas 8 semanas após o início do primeiro tratamento
• é necessário efetuar análises ao sangue para verificar a função hepática antes do início de cada tratamento; também pode ser necessário efetuar análises durante cada tratamento se o seu médico considerar que são necessárias
• fale imediatamente com o seu médico se tiver quaisquer sinais de problemas hepáticos, tais como dor na zona superior direita do estômago, amarelecimento da pele ou da parte branca dos olhos, perda de apetite, sensação ou enjoo, urina escura ou comichão generalizada
• leia atentamente o Guia do Doente do seu médico e o Folheto Informativo que acompanha o seu medicamento; mantenha-os à mão para o caso de precisar de os ler novamente

Referência:

• MHRA. Cladribina (Mavenclad): novo conselho para minimizar o risco de lesão hepática grave Atualização da Segurança dos Medicamentos volume 15, número 8: março de 2022: 1.
• Deeks E. Cladribine Tablets: Uma revisão em MS recorrente.CNS Drugs. 2018; 32(8): 785-796