Deficiência da proteína trifuncional mitocondrial (MTP) e da 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD)

A deficiência da proteína trifuncional mitocondrial (MTP) e da 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD) são doenças da oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa com morbilidade e mortalidade particularmente elevadas

• deficiências da proteína trifuncional mitocondrial (MTP) (OMIM# 609015)
  • perturbações da oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa, herdadas de forma autossómica recessiva
  • frequência estimada de 1:140.000 (1,2,3,4)
    
    
    • A MTP é um complexo octamérico multienzimático
      • composto por 4 subunidades alfa e 4 subunidades beta codificadas pelos genes HADHA e HADHB, respetivamente
        • tem três actividades enzimáticas
          • enoil-CoA hidratase de cadeia longa, 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD) e 3-cetoacil-CoA tiolase de cadeia longa (LCKAT), que catalisam as três últimas etapas da oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa
            
            
    • a deficiência geral de MTP é caracterizada por actividades reduzidas das três enzimas MTP
      
      
      • o defeito mais comum do complexo MTP é a deficiência isolada de LCHAD (LCHADD) (OMIM# 609016)
        • A LCHAD é responsável pelo terceiro passo na oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa (LCFA). A deficiência de LCHAD foi descrita em 1989 (2)
          • definida pela redução da atividade da LCHAD com preservação substancial das outras duas actividades enzimáticas da MTP
            
            
    • tanto a deficiência de MTP como a LCHADD isolada conduzem a uma acumulação de intermediários tóxicos da beta-oxidação, causando sintomas agudos e complicações a longo prazo
      
      
      • os sintomas clínicos desenvolvem-se principalmente durante períodos de doença ou jejum e afectam órgãos que preferem gorduras de cadeia longa como fonte primária de energia, como o coração e o músculo esquelético
        • bioquimicamente caracterizada pela acumulação de ácidos gordos 3-hidroxilados de cadeia longa (LCHFA) nos fluidos e tecidos corporais, bem como por episódios de acidémia láctica e hipoglicémia hipocetótica, particularmente durante períodos de catabolismo intenso, como o jejum prolongado e as infecções
          • crianças com um defeito na degradação dos ácidos gordos de cadeia longa e em risco de hipoglicemia hipocetótica e de produção insuficiente de energia, bem como de acumulação de intermediários tóxicos de ácidos gordos.
            • A encefalopatia, a hipoglicemia hipocetótica, a acidose láctica e a disfunção hepática são as manifestações clínicas mais frequentemente encontradas
          • as complicações a longo prazo incluem:
            • episódios recorrentes de distúrbios metabólicos
            • episódios recorrentes de rabdomiólise
            • cardiomiopatia, dificuldades de alimentação
            • neuropatia periférica
            • retinopatia
          • As manifestações clínicas da deficiência de LCHAD são mais graves do que as perturbações da beta-oxidação dos ácidos gordos de cadeia média e curta (4), o que sugere uma elevada toxicidade para os LCHFA acumulados.
            
            
• A deficiência de MTP e de LCHAD está associada a uma morbilidade e mortalidade particularmente elevadas se não for tratada
  
  
• a terapia visa prevenir episódios catabólicos que induzam a oxidação endógena de ácidos gordos de cadeia longa, bem como restringir a ingestão de ácidos gordos exógenos de cadeia longa
  • outras opções de tratamento que estão a ser avaliadas incluem a terapia anaplerótica com heptanoato
  • Tratada a tempo, a evolução da deficiência de MTP/LCHAD pode ser favorável, levando à inclusão da deficiência de MTP e LCHAD nos programas de rastreio neonatal (5)

Referência:

• Wanders RJ el al. Human trifunctional protein deficiency: a new disorder of mitochondrial fatty acid beta-oxidation. Biochem Biophys Res Commun. 1992;188:1139-45.
• Wanders RJ et al. Sudden infant death and long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase. Lancet. 1989;2:52-3.
• Ushikubo S et al. Molecular characterization of mitochondrial trifunctional protein deficiency: formation of the enzyme complex is important for stabilization of both alpha- and beta-subunits. Am J Hum Genet. 1996;58: 979-88.
• Jones PM, Bennett MJ. The changing face of newborn screening: diagnosis of inborn errors of metabolism by tandem mass spectrometry. Clin Chim Ata. 2002;324:121-8
• Ventura FV et al. Lactic acidosis in long-chain fatty acid beta-oxidation disorders J. Inherit. Metab. Dis 1998; 21:645-654
• Kang E et al. Caraterísticas clínicas e genéticas de pacientes com distúrbios de oxidação de ácidos gordos identificados por rastreio neonatal.BMC Pediatr. 2018 Mar 8;18(1):103