Genética

O gene da doença de Huntington (DH) foi localizado no cromossoma 4p16.3. A doença é herdada de forma autossómica dominante.

Um gene, IT15, contém uma repetição polimórfica de trinucleótidos que se encontra expandida e instável nos cromossomas da DH.

A repetição (CAG)n encontra-se na sequência de codificação de um gene previamente desconhecido, mas amplamente expresso.

Quanto maior o número de repetições CAG, mais cedo é provável o início da DH:

• o número normal de cópias é de aproximadamente 20
• 40 cópias resultam em DH de início na idade adulta
• > 60 cópias resulta em DH de início juvenil (DHJ)

A DH de início precoce está associada à herança paterna do gene da DH. É possível que as repetições de trinucleótidos sejam mais propensas à expansão durante a espermatogénese do que durante a oogénese.

A expansão de trinucleótidos que causa a doença de Huntington pode ser detectada. Este teste é utilizado em dois contextos principais:

• no familiar de um indivíduo afetado
• quando se suspeita clinicamente da doença de Huntington

À semelhança de outras doenças autossómicas dominantes, existe uma probabilidade de 50% de o filho de um doente com doença de Huntington herdar o gene.

Notas:

• uma revisão dos doentes com DH incluídos mostrou, como esperado, casos com início <20 anos e >60 repetições, mas também casos de DHJ com repetições <60, mesmo com apenas 42 repetições CAG (2)
  • Assim, outros mecanismos para além da expansão das repetições triplas devem contribuir para o aparecimento e, possivelmente, para a variabilidade do fenótipo da DH

Referência:

1. Um novo gene contendo uma repetição de trinucleótido que é expandida e instável nos cromossomas da doença de Huntington. O Grupo de Investigação Colaborativa da Doença de Huntington. Cell 1993; 72(6):971-83.
2. Squitieri F et al. Juvenile Huntington's disease: does a dosage-effect pathogenic mechanism differ from the classical adult disease? Mech Ageing Dev. 2006 Feb;127(2):208-12