Genética da atrofia muscular espinal

A atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença autossómica recessiva caracterizada pela perda de neurónios motores na medula espinhal e no tronco cerebral

• a fraqueza muscular progressiva e a atrofia surgem tipicamente na infância ou na primeira infância, após um período variável de desenvolvimento normal

A deficiência de SMN está associada à AME

• causada pela deleção homozigótica do gene SMN1 foi mapeado no cromossoma 5q11.2-13.3
• o gene deletado resulta na deficiência da proteína do neurónio motor de sobrevivência (SMN)
• O cromossoma 5q11.2-13.3 contém o gene duplicado SMN1 e SMN2 duplicados
  • SMN1 e SMN2 são quase idênticos - no entanto, uma diferença crucial entre os nucleótidos C e T no exão 7 resulta na exclusão do exão 7 da maioria das cópias do ácido ribonucleico mensageiro (ARNm) do SMN2
  • o gene funcional SMN1 que é transcrito para o ARNm completo que produz a maior parte da proteína SMN estável, está ausente nas pessoas com AME
  • o gene SMN2 o gene SMN2, que é 80% a 90% transcrito numa forma truncada sem o exão 7, produz apenas níveis residuais de ARNm e proteína SMN completos
  • a gravidade clínica da doença está relacionada com o número de cópias do gene SMN2 se não houver produção de SMN a partir do gene SMN1, SMN2 modifica fenotipicamente a gravidade da AME, com SMN2 está inversamente correlacionado com a gravidade da doença

As funções celulares da proteína SMN são múltiplas, incluindo

• montagem de ribonucleoproteínas (RNP),
• crescimento do axónio motor e transporte axonal,
• proteção contra a superóxido dismutase 1 (SOD1),
• endocitose,
• e homeostase da ubiquitina.

Referência:

• Thompson, TG. et al. (1995). Um novo cDNA detecta microdeleções homozigóticas em mais de 50% dos pacientes com atrofia muscular espinhal tipo I. Nature Genet. 9, 56-62.
• Lefebvre, S. et al. (1995). Identificação e caraterização de um gene determinante da atrofia muscular espinhal. Cell 80, 1-20.
• Roy, N. et al. (1995). O gene da proteína inibidora da apoptose neuronal está parcialmente eliminado em indivíduos com atrofia muscular espinal. Cell 80, 21.
• Bassell GJ, Rossoll W. Atrofia Muscular Espinhal e um Modelo para a Sobrevivência da Função da Proteína do Neurónio Motor em Complexos de Ribonucleoproteínas Axonais.Resultados Probl Cell Differ. 2009; 48: 289-326.
• Swoboda KJ. Terapêutica direcionada para a SMN para a atrofia muscular espinhal: já temos SMArt suficiente? J Clin Invest. 2014 Feb 3; 124(2): 487-490.