Porfiria hepática aguda (AHP)

A porfiria hepática aguda (AHP) é uma doença metabólica hereditária rara causada por uma deficiência das enzimas necessárias para produzir hemoglobina

• caracteriza-se por níveis elevados de precursores da porfirina, incluindo o ácido delta-aminolevulínico e o porfobilinogénio, no fígado e noutros tecidos
• níveis elevados destas substâncias danificam as células nervosas e podem provocar ataques agudos de dor física
• os ataques agudos são muito raros antes da puberdade e começam normalmente entre os 15 e os 35 anos
• são mais comuns nas mulheres, que podem estar em maior risco de ter um ataque agudo durante ou após a gravidez.
• os ataques agudos são frequentemente desencadeados por factores como drogas, álcool, hormonas e infecções
• A AHP representa um risco de vida, pois pode provocar convulsões e paralisia durante os ataques agudos
• pode ser debilitante a longo prazo devido a dores crónicas, fadiga, náuseas e vómitos. A AHP é progressiva, com a frequência e a gravidade dos ataques a aumentar ao longo do tempo
• a condição varia de pessoa para pessoa
• Existem 4 tipos de AHP (1,2):
  • porfiria aguda intermitente
    • A porfiria aguda intermitente é a forma mais comum de AHP no Reino Unido e tem a maior carga de sintomas (3)
  • coproporfiria hereditária,
  • porfiria variegada
  • porfiria de aminolevulinato desidratase - a mais rara, a porfiria de ácido aminolevulínico desidratase (ADP), da qual apenas foram registados seis casos definitivos (1)

Prevalência de AHP sintomática

• estimada em 1 em 100.000 pessoas na Europa, o que equivale a cerca de 560 pessoas em Inglaterra
• a maioria das pessoas recupera após um ataque ou alguns ataques, mas os ataques podem ser recorrentes em cerca de 10% das pessoas
• as pessoas com ataques graves recorrentes têm frequentemente sintomas crónicos e podem não recuperar totalmente de um ataque
• de acordo com o Serviço Nacional de Porfíria Aguda, há 27 pessoas no Reino Unido a receber tratamento para ataques graves recorrentes

Tratamento da AHP:

• As opções de tratamento da AHP têm como objetivo prevenir os ataques ou gerir os sintomas
  • incluem o controlo da dor, a interrupção da medicação que poderia ter desencadeado os sintomas, análogos da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) para ataques induzidos por hormonas nas mulheres e glucose oral ou intravenosa para ataques agudos
  • o arginato de heme é indicado para o tratamento de ataques agudos de AHP
    • também é utilizado fora da sua autorização de introdução no mercado para prevenir ataques
  • o transplante de fígado pode ser uma opção para algumas pessoas com ataques graves recorrentes quando outras opções de tratamento não funcionaram
  • o givosiran é recomendado como uma opção para o tratamento da porfiria hepática aguda (AHP) em adultos e jovens com 12 ou mais anos de idade, apenas se
    • tiverem ataques recorrentes graves clinicamente confirmados (4 ataques ou mais num período de 12 meses)
    • é um ácido ribonucleico de pequena interferência que suprime a produção de ácido delta-aminolevulínico sintase 1 pelo fígado. Isto reduz o nível de precursores tóxicos da porfirina

Observações:

• Os precursores acumulados são excretados na urina, nas fezes ou em ambos - de acordo com a sua solubilidade - e a medição do seu nível é a base do diagnóstico bioquímico e da tipagem da porfiria
• heme
  • é o produto final da via
  • é essencial para a síntese de hematoproteínas como a hemoglobina, a mioglobina, os citocromos microssomais, a catalase e outras
    • todas elas desempenham um papel importante no transporte de oxigénio e/ou nas reacções de oxidação-redução
    • a maior parte da síntese de heme nos seres humanos (80%) ocorre nas células eritropoiéticas, enquanto cerca de 15% é produzida nas células parenquimatosas do fígado
  • o local mais importante de controlo é o primeiro passo da síntese, a formação de ALA
    • catalisada pela enzima ALA sintase (ALAS), que tem dois subtipos
      • ALAS1, a ubíqua, codificada no cromossoma 3,
      • ALAS2, específica dos eritróides, codificada no cromossoma X
      • no tecido eritropoiético, a regulação da síntese de heme é influenciada pela diferenciação eritroide, pela eritropoietina e pela disponibilidade de ferro
      • no fígado, a ALAS1 está sob regulação de feedback negativo pelo pool de heme intracelular
    • os níveis de delta-aminolevulinato estão elevados em todos os doentes com porfiria devido à perda da inibição de feedback da d-ALA sintase pelo heme
    • o heme impede normalmente a tradução da d-ALA sintase através da ativação de uma proteína que se liga à região 5'-não traduzida do ARNm
    • nas porfirias agudas, a atividade da porfobilinogénio desaminase é normal ou baixa, o que resulta na acumulação de porfobilinogénio (PBG). A combinação de um elevado nível de d-ALA e de PBG resulta em dores abdominais e em caraterísticas neuropsiquiátricas
    • Nas porfírias não agudas, a atividade da PBG desaminase é elevada, pelo que o PBG não se acumula. Existem defeitos específicos no metabolismo subsequente das proto-porfirinas. A acumulação de protoporfirinas provoca a fotossensibilidade

Referência:

• Edel Y, Mamet R. Porphyria: What Is It and Who Should Be Evaluated? Rambam Maimonides Med J. 2018;9(2):e0013. Publicado em 19 de abril de 2018. doi:10.5041/RMMJ.10333
• Karim Z, Lyoumi S, Nicolas G, Deybach JC, Gouya L, Puy H. Porfirias: uma atualização de 2015. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015;39:412-425
• NICE (novembro de 2021). Givosiran para o tratamento da porfiria hepática aguda