Porfiria

As porfírias são um grupo de doenças causadas por defeitos na síntese de hemoglobina.

Porfírias hepáticas:

• porfiria aguda intermitente (PIA)
• porfiria variegada (VP)
• coproporfiria hereditária (HCP)
• porfiria de ácido aminolevulínico desidratase (ADP), da qual apenas foram registados seis casos definitivos (1)
• porfíria cutânea tardia (PCT)

Porfírias eritropoiéticas:

• porfiria eritropoiética (EP)
• protoporfiria eritropoiética (EPP)
• coproporfíria eritropoiética (ECP)

Hepática / eritropoiética:

• porfiria hepatoeritropoiética (HEP)

Nas porfirias hepáticas, há um excesso de produção hepática de porfobilinogénio. Nas porfirias eritropoiéticas, há um aumento da produção de porfirinas nos glóbulos vermelhos devido a uma deficiência enzimática.

Uma classificação útil divide as porfírias em agudas e não agudas:

• as porfirias foram subdivididas em formas hepáticas e eritropoiéticas, de acordo com o local de expressão da enzima disfuncional
  • embora possam ser classificadas de acordo com as suas manifestações clínicas - como porfírias agudas (neuroviscerais) e não agudas (cutâneas)
  • as formas neuroviscerais agudas são caracterizadas pela produção excessiva de ácido delta-aminolevulínico (ALA) e porfobilinogénio (PBG), que são precursores das porfirinas, nos passos iniciais da síntese do heme
  • as porfirias cutâneas são caracterizadas pela acumulação de porfirinas, que são os precursores nas fases finais da síntese
    
• em alguns tipos de porfiria aguda podem estar presentes sintomas neuroviscerais e cutâneos (2)

Notas:

• Os precursores acumulados são excretados na urina, nas fezes, ou em ambos - de acordo com a sua solubilidade - e a medição do seu nível é a base do diagnóstico bioquímico e da tipagem da porfiria
• heme
  • é o produto final da via
  • é essencial para a síntese de hematoproteínas como a hemoglobina, a mioglobina, os citocromos microssomais, a catalase e outras
    • todas elas desempenham um papel importante no transporte de oxigénio e/ou nas reacções de oxidação-redução
    • a maior parte da síntese de heme nos seres humanos (80%) ocorre nas células eritropoiéticas, enquanto cerca de 15% é produzida nas células parenquimatosas do fígado
  • o local mais importante de controlo é o primeiro passo da síntese, a formação de ALA
    • catalisada pela enzima ALA sintase (ALAS), que tem dois subtipos
      • ALAS1, a ubíqua, codificada no cromossoma 3,
      • ALAS2, específica dos eritróides, codificada no cromossoma X
      • no tecido eritropoiético, a regulação da síntese de heme é influenciada pela diferenciação eritroide, pela eritropoietina e pela disponibilidade de ferro
      • no fígado, a ALAS1 está sob regulação de feedback negativo pelo pool de heme intracelular
    • os níveis de delta-aminolevulinato estão elevados em todos os doentes com porfiria devido à perda da inibição de feedback da d-ALA sintase pelo heme
    • o heme impede normalmente a tradução da d-ALA sintase através da ativação de uma proteína que se liga à região 5'-não traduzida do ARNm
    • nas porfirias agudas, a atividade da porfobilinogénio desaminase é normal ou baixa, o que resulta na acumulação de porfobilinogénio (PBG). A combinação de um elevado nível de d-ALA e de PBG resulta em dores abdominais e em caraterísticas neuropsiquiátricas
    • Nas porfírias não agudas, a atividade da PBG desaminase é elevada, pelo que o PBG não se acumula. Existem defeitos específicos no metabolismo subsequente das proto-porfirinas. A acumulação de protoporfirias provoca a fotossensibilidade

Referência:

1. Karim Z, Lyoumi S, Nicolas G, et al; Porphyrias: Uma atualização de 2015. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2015 Jul 1. pii: S2210-7401(15)00120-5.
2. Edel Y, Mamet R. Porphyria: O que é e quem deve ser avaliado? Rambam Maimonides Med J. 2018;9(2):e0013. Publicado em 19 de abril de 2018. doi:10.5041/RMMJ.10333