Utilização de anticorpos monoclonais anti-CGRP e de propranolol no início da gravidez e risco de aborto espontâneo

Visão geral

• estudo de coorte retrospectivo (coorte AM-PREGNANT, Base de Dados Comercial Merative MarketScan 2018-2021) que avalia a associação entre a exposição no início da gravidez a anticorpos monoclonais (mAbs) anti-peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) ou ao propranolol e o risco de aborto espontâneo (1)
• conclusão principal: a exposição no início da gravidez a mAbs anti-CGRP em indivíduos com enxaqueca pré-gestacional está associada a um aumento estatisticamente significativo do risco de aborto espontâneo, em comparação com a ausência de exposição (aHR 1,42; IC 95% 1,12 a 1,80) (1)
• Conclusão comparativa: a exposição ao propranolol no início da gravidez não revelou aumento do risco de aborto espontâneo (aHR 1,02; IC a 95% 0,71 a 1,47), o que corrobora as orientações consensuais do Reino Unido no sentido de interromper o tratamento com anticorpos monoclonais anti-CGRP pelo menos 6 meses antes da conceção planeada (1, 2)

Contexto clínico: Anticorpos monoclonais anti-CGRP e propranolol no tratamento da enxaqueca

Anticorpos monoclonais (mAbs) anti-CGRP

• classe de medicamentos e agentes: terapias biológicas direcionadas, incluindo erenumab, fremanezumab, galcanezumab e eptinezumab (1, 2)
• Indicação clínica: prescritos como terapia profilática especializada para adultos com enxaqueca grave episódica ou crónica que não tenham obtido resultados com os tratamentos preventivos orais padrão (2)
• mecanismo de ação: bloqueiam seletivamente os ligantes do CGRP ou os recetores do CGRP no sistema trigeminovascular, inibindo diretamente a inflamação neurogénica e a sinalização nociceptiva (1, 2)

Propranolol

• classe farmacológica e agentes: antagonista não seletivo dos recetores beta-adrenérgicos (1, 2)
• indicação clínica: amplamente utilizado como agente profilático oral de primeira linha para a enxaqueca episódica e crónica nos cuidados de saúde primários (2)
• mecanismo de ação: modula a depressão cortical de propagação central, o tónus simpático e a autorregulação cerebrovascular (2)

Principais conclusões do estudo

Taxas de exposição e resultados

• população do estudo: 7 579 gravidezes únicas em 7 119 indivíduos (idade média de 31,6 anos) com enxaqueca pré-gestacional, acompanhados até às 20 semanas de gestação
• taxa de aborto espontâneo durante a exposição ao anticorpo monoclonal anti-CGRP: 28,6% (100 eventos)
• Taxa de aborto espontâneo durante a exposição ao propranolol (sem anticorpos monoclonais anti-CGRP): 12,8% (37 eventos)

Estimativas de risco

• anticorpos monoclonais anti-CGRP (erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab):
  • análise multivariável primária: razão de risco ajustada (aHR) de 1,42 (IC a 95%: 1,12 a 1,80) em comparação com o período sem exposição
  • análise de sensibilidade ajustada ao viés: HR 1,33 (intervalo de simulação de 95%: 1,23 a 1,45)
• propranolol:
  • análise multivariável primária: aHR 1,02 (IC a 95%: 0,71 a 1,47) em comparação com o período sem exposição
  • análise de sensibilidade ajustada ao viés: HR 1,00 (intervalo de simulação de 95%: 0,96 a 1,03)

Fundamentação fisiopatológica e diretrizes clínicas

Mecanismo biológico

• Papel do CGRP na gestação: o CGRP atua como um potente vasodilatador e desempenha um papel funcional na hemodinâmica uteroplacentária e no desenvolvimento placentário precoce
• bloqueio terapêutico: a inibição da sinalização do CGRP mediada por anticorpos monoclonais durante a organogénese precoce pode perturbar a adaptação vascular e a perfusão placentária precoce, fornecendo uma base mecânica para os riscos elevados de aborto espontâneo

Orientações atuais do Reino Unido sobre pré-concepção e gravidez

• Período de eliminação dos anticorpos monoclonais anti-CGRP:
  • uma vez que os anticorpos monoclonais anti-CGRP são moléculas de IgG com meias-vidas de eliminação longas (várias semanas a meses), as orientações do Reino Unido recomendam a interrupção destes agentes pelo menos 6 meses antes da conceção planeada
• gestão da gravidez não planeada:
  • caso ocorra uma gravidez não planeada durante a terapia com anticorpos monoclonais anti-CGRP, o medicamento deve ser interrompido imediatamente e o caso deve ser comunicado ao Serviço de Informação Teratológica do Reino Unido (UKTIS) ou aos registos nacionais de gravidez
• Opções profiláticas alternativas:
  • quando for necessária a profilaxia da enxaqueca durante a gravidez ou na fase pré-concepcional, devem ser priorizadas opções com perfis de segurança fetal comprovados (ou com baixo risco basal, como o propranolol), a par de intervenções não farmacológicas

Referência:

1. Flatman LK, Leal LF, Leroux E, et al. Utilização no início da gravidez de anticorpos monoclonais anti-CGRP e propranolol e risco de aborto espontâneo. JAMA Neurology. Publicado online a 12 de outubro de 2026.
2. Associação Britânica para o Estudo da Cefaleia (BASH). Diretrizes Nacionais da BASH para o Tratamento de Distúrbios de Cefaleia. 2026.