Doença de Gaucher (GD)

A doença de Gaucher (DG) é uma doença de depósito lisossómico (DDL) que é herdada como uma doença autossómica recessiva com uma frequência de nascimento estimada de 1:50.000 a 1:100.000 na população europeia, com uma incidência mais elevada de 1:500 a 1:1000 nados vivos na população judaica Ashkenazi

• caracterizada por uma deficiência de glucocerebrosidase, cuja função habitual é clivar os resíduos de glucose da ceramida. Como resultado, o glucocerebrosídeo acumula-se, principalmente nas células fagocíticas do corpo, mas também, por vezes, nos neurónios do sistema nervoso central
  • A Gauchers Association do Reino Unido refere que, em 2016, tinha conhecimento de 310 pessoas com a doença de Gaucher no Reino Unido e na Irlanda (293 adultos e crianças na Escócia, Inglaterra e País de Gales e 17 em toda a Irlanda).
    
    
• A DG é causada por mutações no gene GBA1, que codifica a enzima glucocerebrosidase. A função reduzida da enzima resulta no armazenamento excessivo de glucosilceramida nos glóbulos brancos conhecidos como macrófagos, que se acumulam principalmente na medula óssea, no fígado, no baço e, secundariamente, nos pulmões e no cérebro
  • os diferentes locais de acumulação resultam numa doença multi-sistémica e em sintomas clínicos diversos
  • A apresentação fenotípica da doença varia de quase assintomática a grave, com risco de vida e fatal
  • existem 3 tipos diferentes de DG, sendo que o tipo 1 afecta 95% das pessoas diagnosticadas na Europa, nos EUA e no Canadá
    
    
• A DG tipo 1 é a forma não-neuronopática da doença, com uma apresentação fenotípica que varia de ligeira a grave e com risco de vida. O início dos sintomas pode ocorrer em qualquer altura, desde a infância até à idade adulta, com pessoas com mutações idênticas a manifestarem-se com variações na gravidade geral e no envolvimento de órgãos. Os doentes que se apresentam na primeira infância têm geralmente sintomas mais graves do que os que se apresentam mais tarde na idade adulta.
  
  
• A DG tipo 2 representa 1% dos casos de DG e é uma forma neuronopática fatal da doença com início neonatal-infantil que é rapidamente progressiva, levando à morte tipicamente aos 2 anos de idade
  
  
• A DG de tipo 3 (também conhecida como a forma neuronopática crónica) representa 4% dos casos de DG. Os sintomas desenvolvem-se na infância com deterioração neurológica progressiva que pode resultar em morte durante a segunda década, embora alguns doentes com doença não progressiva tenham sobrevivido até à quarta década
  
  
• A terapêutica de substituição enzimática (TRE) e a terapêutica de redução do substrato (TRS) são utilizadas para reduzir a gravidade dos sintomas em crianças com DG tipo 1

Caraterísticas dos subtipos da doença de Gaucher

Observações:

• A função reduzida da enzima glucocerebrosidase resulta no armazenamento excessivo de glucosilceramida em glóbulos brancos conhecidos como macrófagos, que se acumulam principalmente na medula óssea, no fígado, no baço e, secundariamente, nos pulmões e no cérebro. Os diferentes locais de acumulação resultam numa doença multissistémica e em diversos sintomas clínicos. A apresentação fenotípica da doença varia de quase assintomática a grave, com risco de vida e fatal
  
  
• o desenvolvimento da terapia de substituição enzimática (TRE) e da terapia de redução do substrato (TRS) tornou a DG tratável, com exceção da deterioração neurológica associada aos tipos 2 e 3
  • A TRE tem como objetivo substituir a enzima defeituosa ou em falta por uma proteína funcional que é infundida na corrente sanguínea e absorvida pelos lisossomas celulares
  • A TRE visa o défice metabólico subjacente em vez de proporcionar uma gestão sintomática
  • A RTS visa a falha da via metabólica lisossómica, inibindo a produção de glucosilceramida e reduzindo assim a sua acumulação nos lisossomas e a probabilidade de disfunção multiorgânica subsequente
    
    
• a identificação da atividade deficiente da glucocerebrosidase nas células do líquido amniótico permite o diagnóstico pré-natal

Referência:

• Solutions for Public Health, Screening for Gaucher Disease, Um relatório para o Comité Nacional de Rastreio do Reino Unido. dezembro de 2013
• Comité Nacional de Rastreio do Reino Unido. Briefing note: Screening for Gaucher disease in newborns (Nota informativa: Rastreio da doença de Gaucher em recém-nascidos). junho de 2018
• Giraldo P, Alfonso P, Iruin P Gort L et al Mapeamento das caraterísticas genéticas e clínicas da doença de Gaucher na Península Ibérica. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012 7:17
• Goker-Alpan O, Hruska KS, Orvisky E, et al Fenótipos divergentes na doença de Gaucher implicam o papel dos modificadores Journal of Medical Genetics 2005;42:e37.
• Biegstraaten M., Cox T. M., Belmatoug N, Berger M, Collin-Histed T, Vom Dahl S., Di Rocco M, Fraga C,. Giona F, Giraldo P, et al. Objectivos de tratamento da doença de Gaucher tipo 1: Um documento de consenso de peritos do grupo de trabalho europeu sobre a doença de Gaucher. Blood Cells Mol Dis. 2018; 68; 203-208.