ATM e cancro do pâncreas

Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC)

• a utilização da sequenciação genómica identificou alterações terapeuticamente relevantes em cerca de 25% dos doentes com PDAC, sobretudo nos genes de resposta aos danos no ADN (DDR), que tornam as células cancerosas mais sensíveis aos agentes de danos no ADN e aos inibidores da resposta aos danos no ADN, como os inibidores da PARP
  
  
• ATM é um dos genes DDR mais comummente mutados, com mutações somáticas identificadas em 2-18% dos PDAC e mutações germinativas identificadas em 1-34% dos doentes com PDAC
  • O ATM desempenha um papel complexo como quinase do ponto de controlo do ciclo celular, regulador de um vasto leque de proteínas a jusante e reação aos danos no ADN para a estabilidade do genoma
  • ATM é um gene de suscetibilidade ao cancro da mama que coordena a reparação das quebras de cadeia dupla do ADN
    • As mutações deletérias do ATM foram relatadas pela primeira vez por Roberts e seus colegas em duas famílias de FPC com pelo menos três membros afectados por cancro do pâncreas (2)
  • a perturbação da sinalização ATM conduz à dependência a jusante de ATR e CHK1, entre outros mecanismos de reparação do ADN, o que pode permitir a exploração da inibição de proteínas a jusante como alvos terapêuticos em ATM-com mutação ATM
• vigilância do cancro pancreático familiar em portadores de mutações ATM germinativas (3)
  • os peritos concordaram que, para as pessoas com risco familiar, a vigilância não deve começar antes dos 50 anos de idade ou 10 anos antes do parente mais novo com cancro do pâncreas, mas dividiram-se quanto a começar aos 50 ou 55 anos de idade
  • os portadores de mutações germinativas ATM com um parente de primeiro grau afetado são agora considerados elegíveis para vigilância
  • os peritos concordaram que os testes de vigilância preferidos são a ecografia endoscópica e a ressonância magnética/colangiopancreatografia retrógrada magnética, mas não se chegou a um consenso sobre a forma de alternar estas modalidades

Referência:

1. Armstrong SA, Schultz CW, Azimi-Sadjadi A, Brody JR, Pishvaian MJ. ATM Dysfunction in Pancreatic Adenocarcinoma and Associated Therapeutic Implications (Disfunção ATM no Adenocarcinoma Pancreático e Implicações Terapêuticas Associadas). Mol Cancer Ther. 2019;18(11):1899-1908. doi:10.1158/1535-7163.MCT-19-0208
2. Roberts NJ, Jiao Y, Yu J, Kopelovich L, Petersen GM, Bondy ML, et al. Mutações ATM em pacientes com cancro pancreático hereditário. Cancer Discov. 2012 Jan;2(1):41-6
3. Goggins M et al. Gestão de doentes com risco aumentado de cancro pancreático familiar: recomendações actualizadas do Consórcio Internacional para o Rastreio do Cancro do Pâncreas (CAPS). Gut 2020, 69 (1): 7-17