Inibidores da aromatase

A inibição da aromatase impede a síntese de estrogénios.

A aminoglutetimida foi utilizada no passado para produzir uma adrenalectomia médica, impedindo a síntese de estrogénios adrenais em doentes pós-ooforectomia. A atividade clinicamente relevante da aminoglutetimida era a inibição da aromatase. Mais recentemente, foram desenvolvidos inibidores específicos da aromatase que evitam a necessidade de substituição por glucocorticóides.

Existem duas classes de inibidores da aromatase:

• não esteróides:
  • anastozol
  • letrozol
  • são inibidores potentes da aromatase que podem ser utilizados no cancro da mama avançado
• esteróides:
  • formestano
  • exemestano
  • podem ser utilizados no cancro da mama avançado

Resumo dos pontos (1,2,3):

• ao contrário do tamoxifeno, actua através da inibição da síntese de estrogénios
• conduz a uma melhoria da sobrevivência livre de doença e metastática melhor do que o tamoxifeno
• conduz a uma redução do risco de recorrência quando utilizado como terapia adjuvante alargada após cinco anos de tamoxifeno
• conduz a uma redução do risco de cancro da mama contralateral em mais 40-50% quando administrado em vez de, ou após, o tamoxifeno
• pode ser mais eficaz do que o tamoxifeno contra tumores positivos para o recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2)

Um estudo do Drug and Therapeutics Bulletin sobre os inibidores da aromatase concluiu (4):

• mulheres na pós-menopausa com cancro da mama primário operável positivo para receptores hormonais
  • existem provas de que o anastrozol é marginalmente mais eficaz no prolongamento da sobrevivência livre de doença e tem menos probabilidades de causar efeitos indesejáveis, como cancro do útero e tromboembolismo, do que o tamoxifeno em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama primário operável com recetor hormonal positivo; no entanto, o anastrozol está associado a uma maior probabilidade de fracturas ósseas em comparação com o tamoxifeno. Não é claro, no entanto, se o anastrozol aumenta a sobrevivência global e ... "na doença inicial, o tamoxifeno continua a ser o tratamento adjuvante de primeira linha... o anastrozol é uma alternativa quando o tamoxifeno está contraindicado ou é inadequado porque a mulher está em risco de tromboembolismo venoso ou tem suspeita de anomalia endometrial"
• tratamento antes da cirurgia em mulheres com cancro da mama com recetor hormonal positivo
  • os inibidores da aromatase não devem, com base nos dados actuais, ser utilizados no tratamento de mulheres com cancro da mama com recetor hormonal positivo antes da cirurgia para reduzir o tamanho do tumor, de modo a permitir a cirurgia conservadora da mama, em vez do tratamento com tamoxifeno
• em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama com recetor de hormonas positivo que seja localmente avançado ou que a doente tenha doença metastática os inibidores da aromatase (anastrozol e letrozol) são uma opção de tratamento de primeira linha alternativa razoável ao tamoxifeno

O NICE declarou (5,6):

• os inibidores da aromatase anastrozol, exemestano e letrozol, dentro das suas indicações licenciadas, são recomendados como opções para o tratamento adjuvante do cancro da mama invasivo precoce com recetor de estrogénio positivo em mulheres pós-menopáusicas
  • às mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama invasivo precoce com recetor de estrogénio (RE) positivo que não sejam consideradas de baixo risco deve ser proposto um inibidor da aromatase, anastrozol ou letrozol, como terapêutica adjuvante inicial. Oferecer tamoxifeno se um inibidor da aromatase não for tolerado ou for contraindicado
  • oferecer um inibidor da aromatase, exemestano ou anastrozol, em vez de tamoxifeno a mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama invasivo precoce ER-positivo que não sejam de baixo risco e que tenham sido tratadas com tamoxifeno durante 2-3 anos
  • oferecer tratamento adicional com letrozol, um inibidor da aromatase, durante 2-3 anos a mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama invasivo precoce ER-positivo com gânglios linfáticos que tenham sido tratadas com tamoxifeno durante 5 anos

Quimioprevenção para mulheres sem antecedentes pessoais de cancro da mama (7)

• deve ser discutida numa clínica especializada em genética
  • os profissionais de saúde de uma clínica especializada em genética devem discutir e fornecer informação escrita sobre os riscos e benefícios absolutos de todas as opções de quimioprevenção a mulheres com risco elevado ou moderado de cancro da mama
  • a discussão e a informação devem incluir os efeitos secundários dos medicamentos, a extensão da redução do risco e os riscos e benefícios de abordagens alternativas, como a cirurgia de redução do risco e a vigilância
    
    
• recomendações sobre quimioprevenção para mulheres com elevado risco de cancro da mama
  
  
  • o tamoxifeno deve ser proposto durante 5 anos a mulheres na pré-menopausa com elevado risco de cancro da mama, a menos que tenham antecedentes ou possam estar em risco acrescido de doença tromboembólica ou de cancro do endométrio
    
    
  • o anastrozol deve ser proposto durante 5 anos a mulheres pós-menopáusicas com elevado risco de cancro da mama, a menos que tenham osteoporose grave.
    
    
  • para mulheres pós-menopáusicas com elevado risco de cancro da mama que tenham osteoporose grave ou que não desejem tomar anastrozol:
    • oferecer tamoxifeno durante 5 anos se não tiverem antecedentes ou risco aumentado de doença tromboembólica ou de cancro do endométrio, ou
    • considerar raloxifeno durante 5 anos para mulheres com útero se não tiverem antecedentes ou risco acrescido de doença tromboembólica e não desejarem tomar tamoxifeno
      
      
  • não oferecer quimioprevenção a mulheres com elevado risco de cancro da mama mas que tenham sido submetidas a mastectomia bilateral com redução do risco
    
    
• recomendações sobre quimioprevenção para mulheres com risco moderado de cancro da mama (7)
  
  
  • o tamoxifeno deve ser considerado durante 5 anos para as mulheres na pré-menopausa com risco moderado de cancro da mama, a menos que tenham antecedentes ou possam estar em risco acrescido de doença tromboembólica ou de cancro do endométrio
    
    
  • o anastrozol deve ser considerado durante 5 anos para as mulheres pós-menopáusicas com risco moderado de cancro da mama, a menos que tenham osteoporose grave
    
    
  • para mulheres pós-menopáusicas com risco moderado de cancro da mama que tenham osteoporose grave ou que não desejem tomar anastrozol:
    
    
    • considerar o tamoxifeno durante 5 anos se não tiverem antecedentes ou risco aumentado de doença tromboembólica ou de cancro do endométrio, ou
      
      
    • considerar o raloxifeno durante 5 anos para mulheres com útero se não tiverem antecedentes ou risco acrescido de doença tromboembólica e não desejarem tomar tamoxifeno
• não continuar a quimioprevenção para além de 5 anos em mulheres sem antecedentes pessoais de cancro da mama
  
  
• informar as mulheres de que devem suspender o tamoxifeno pelo menos
  • 2 meses antes de tentar engravidar
  • 6 semanas antes de uma cirurgia electiva

Categoria de risco de cancro da mama

*Este grupo inclui mutações BRCA1, BRCA2 e TP53 conhecidas e doenças raras que implicam um risco acrescido de cancro da mama, como a síndrome de Peutz-Jegher (STK11), Cowden (PTEN) e cancro gástrico difuso familiar (E-Caderina).

O anastrozol está autorizado para o tratamento do cancro da mama em mulheres pós-menopáusicas e tem sido utilizado, em alguns casos, como prevenção, mas foi agora oficialmente aprovado para a prevenção em mulheres pós-menopáusicas com risco moderado ou elevado de desenvolver a doença. Em ensaios clínicos, o anastrozol demonstrou reduzir a incidência de cancro da mama nesta população em quase 50% (9).

Notas:

• à data da publicação (junho de 2013), o tamoxifeno não dispunha de uma autorização de introdução no mercado no Reino Unido para esta indicação. O prescritor deve seguir as orientações profissionais pertinentes, assumindo a responsabilidade total pela decisão. O consentimento informado deve ser obtido e documentado. Para mais informações, consultar o documento Good practice in prescribing and managing medicines and devices do General Medical Council.
• No momento da publicação (junho de 2013), o raloxifeno não tinha uma autorização de introdução no mercado no Reino Unido para esta indicação. O prescritor deve seguir as orientações profissionais relevantes, assumindo total responsabilidade pela decisão. O consentimento informado deve ser obtido e documentado. Para mais informações, consulte o documento Good practice in prescribing and managing medicines and devices do General Medical Council
• O NHS England estima que cerca de 3,7% da população feminina em Inglaterra, com idades compreendidas entre os 30 e os 60 anos, são elegíveis para terapêutica preventiva do cancro da mama (8)
• inibidores da aromatase e osteoporose
  • uma vez que os inibidores da aromatase reduzem os níveis de estrogénio circulante, é de prever uma diminuição da densidade mineral óssea. Por conseguinte, foi incluída uma advertência nos resumos das caraterísticas do produto dos três inibidores da aromatase de que as mulheres com osteoporose ou em risco de osteoporose devem ter a sua densidade mineral óssea formalmente avaliada por densitometria óssea no início do tratamento e, no caso do anastrozol, em intervalos regulares a partir de então. O tratamento ou a profilaxia da osteoporose devem ser iniciados conforme adequado e as doentes tratadas com um inibidor da aromatase devem ser cuidadosamente monitorizadas (5)

Referência:

1. BMJ. 2006 Jan 28;332(7535):223-4.
2. BMJ 2006;332:34-37
3. BMJ 2006;332:101-103
4. Boletim de Medicamentos e Terapêutica 2003; 41 (8) :57-59.
5. NICE (novembro de 2006).Hormonal therapies for the adjuvant treatment of early oestrogen-recetor-positive breast cancer
6. NICE (fevereiro de 2009).Early and locally advanced breast cancer - dagnosis and treatment (Cancro da mama precoce e localmente avançado - diagnóstico e tratamento)Thurlimann B et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer (Uma comparação entre letrozol e tamoxifeno em mulheres na pós-menopausa com cancro da mama inicial). NEJM 2005;33:2747-57
7. NICE (março de 2017). Cancro da mama familiar: classificação, cuidados e gestão do cancro da mama e riscos relacionados em pessoas com uma história familiar de cancro da mama
8. NHS. Pathway Transformation Fund 2020/21 Guidance for Tamoxifen Rapid Uptake Pathway (acedido em 29/6/21)
9. Mahase E. Anastrozole: O medicamento reaproveitado pode prevenir milhares de casos de cancro da mama BMJ 2023; 383 :p2608 doi:10.1136/bmj.p2608