Terapia adjuvante no cancro da mama inicial

A terapia adjuvante é a terapia sistémica após o tratamento loco-regional (cirurgia) (1,2,3,4,5,6)

• mais de 50% das mulheres com cancro da mama operável que recebem apenas tratamento loco-regional morrem de doença metastática
  • este facto é uma indicação da presença de micrometástases na apresentação clínica inicial
  • os principais factores de risco para o desenvolvimento de doença metastática são
    • envolvimento dos nódulos axilares
    • baixo grau histológico
    • tamanho grande do tumor
    • evidência histológica de invasão linfovascular em redor do local do tumor
    • a ausência de receptores de estrogénios e de progestagénios e a sobreexpressão do recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) também têm um prognóstico adverso
      
      
  • a sobrevivência destas mulheres pode ser melhorada através da administração de tratamento médico sistémico, incluindo terapia endócrina, quimioterapia ou terapia dirigida com trastuzumab, juntamente com cirurgia
    
    
  • estão disponíveis várias opções de terapia adjuvante que demonstraram reduzir as taxas anuais de recorrência do tumor e de morte:
    • quimioterapia, ooforectomia (incluindo a utilização de análogos da hormona libertadora de gonadotrofinas), tamoxifeno e inibidores da aromatase em mulheres pós-menopáusicas
    • a terapêutica endócrina adjuvante só é eficaz em doentes com cancro com recetor de estrogénio positivo ou com recetor de progesterona positivo
    • o tratamento adjuvante específico escolhido depende do risco de recidiva, dos potenciais benefícios dos diferentes tratamentos, do estado do recetor de estrogénio, da idade da doente e da aceitabilidade do tratamento pela doente
    • factores importantes que influenciam a escolha do tratamento incluem a idade e o estado da menopausa
    • as opções para a terapia adjuvante incluem:
      • tamoxifeno
        • um agonista parcial dos estrogénios (tem acções antagónicas nos cancros da mama, mas tem acções agonistas no endométrio, lípidos e ossos)
        • mais eficaz quando administrado durante cinco anos em vez de dois, mas não há provas de que o tamoxifeno tenha benefícios adicionais se for tomado durante mais de cinco anos, podendo ser prejudicial
        • conduz a uma redução do risco de cancro da mama contralateral de 40-50%
        • pode ser menos eficaz contra tumores HER2 positivos
        • é mais eficaz quando administrada após a quimioterapia (quando esta também é indicada) do que em simultâneo
      • inibidores da aromatase
        • actuam através da inibição da síntese de estrogénios
        • os agentes incluem os agentes não esteróides anastrozol e letrozol, e o agente esteroide exemestano
        • eficazes apenas em mulheres pós-menopáusicas
        • conduz a uma melhoria da sobrevivência livre de doença e metastática superior à do tamoxifeno
        • os dados sugerem que é mais eficaz do que o tamoxifeno contra os tumores HER2 positivos
        • dados do ensaio ATAC (4):
          • revelam resultados de segurança a longo prazo e estabelecem claramente a eficácia a longo prazo do anastrozol em comparação com o tamoxifeno como tratamento adjuvante inicial para mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama precoce sensível às hormonas, e fornecem provas estatisticamente significativas de um maior efeito de carryover após 5 anos de tratamento adjuvante com anastrozol em comparação com o tamoxifeno
      • ophorectomia (incluindo análogos da hormona libertadora de gonadotrofinas)
        • só é benéfico em mulheres na pré-menopausa
        • pode ser tão eficaz como os esquemas mais antigos de quimioterapia com ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracilo (CMF) contra tumores positivos para os receptores de estrogénio
        • pode resultar num benefício adicional após a quimioterapia em mulheres na pré-menopausa que continuam a menstruar
      • quimioterapia
        • os benefícios da quimioterapia são maiores nas mulheres mais jovens, mas continuam a ser importantes até aos 70 anos
        • não parece produzir benefícios substanciais em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama de grau I ou II, rico em receptores de estrogénio e HER2 negativo, e que recebem tratamento endócrino adequado
        • as combinações contendo antraciclinas com doxorrubicina ou epirrubicina são mais eficazes do que as combinações tradicionais de quimioterapia CMF
        • a adição de taxanos (e particularmente taxotere) às antraciclinas pode melhorar ainda mais a sobrevivência em mulheres com doença nodular positiva. Além disso, a quimioterapia acelerada (por vezes denominada dose densa) administrada de duas em duas semanas com apoio hemopoiético do fator estimulador de colónias de granulócitos pode melhorar ainda mais a sobrevivência na doença nodular positiva
        • se o cancro for nodular positivo, então
          • a sobrevivência de cinco anos em mulheres com cancro nodular positivo aumentou de cerca de 65% sem tratamento e de cerca de 70% com CMF para cerca de 85% com combinações modernas de antraciclina-taxano
        • a quimioterapia adjuvante tem um benefício significativo em termos de sobrevivência em mulheres com idade inferior a 70 anos com cancro da mama de risco moderado a elevado
          • os benefícios em termos de sobrevivência parecem ser maiores nas mulheres mais jovens
        • se o cancro for recetor de estrogénio positivo, os dados indicam que a utilização sequencial de quimioterapia e tamoxifeno é mais eficaz do que a utilização de qualquer um deles isoladamente
          • os dados indicam que a eficácia é maior quando o tamoxifeno é administrado após a quimioterapia do que em simultâneo
      • trastuzumab (Herceptin)
        • um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra o domínio externo do recetor, com atividade clínica como agente único em doentes cujos cancros expressam em excesso o HER2
        • reduz o risco de recidiva precoce em cerca de 50% quando administrado com ou após quimioterapia durante um ano
        • há um aumento do risco de cardiotoxicidade (principalmente insuficiência cardíaca congestiva) quando administrado com quimioterapia, especialmente com antraciclina
      • bifosfonatos
        • inibem a reabsorção óssea mediada por osteoclastos induzida por tumores
• A NICE (5,6) afirma que:
  • planeamento da terapia adjuvante
    • no que diz respeito à avaliação pós-operatória e ao planeamento da terapêutica adjuvante
      • factores preditivos
        • avaliar o estado do recetor de estrogénio (ER) de todos os cancros da mama invasivos
        • não é indicada a avaliação de rotina do estado dos receptores de progesterona dos tumores
        • testar o estado do recetor de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) de todos os cancros da mama invasivos
        • assegurar que os estados ER, PR e HER2 estão disponíveis e são registados nas reuniões da equipa multidisciplinar pré-operatória e pós-operatória quando é discutido o tratamento sistémico
      • oferecer testes genéticos para as mutações BRCA1 e BRCA2 a mulheres com menos de 50 anos com cancro da mama triplo negativo, incluindo as que não têm história familiar de cancro da mama ou do ovário (6)
        
        
    • quimioterapia adjuvante para o cancro da mama invasivo
      • para pessoas com cancro da mama em que a quimioterapia é indicada, oferecer um regime que contenha um taxano e uma antraciclina. Consultar os resumos das caraterísticas dos produtos para cada taxano e antraciclina para verificar se existem diferenças nas indicações autorizadas
        
        
    • terapia endócrina adjuvante para o cancro da mama invasivo
      • tamoxifeno - terapia endócrina adjuvante inicial para homens e mulheres na pré-menopausa com cancro da mama invasivo ER-positivo
      • um inibidor da aromatase - terapêutica endócrina adjuvante inicial para mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama invasivo ER-positivo que apresentam um risco médio ou elevado de recorrência da doença. Oferecer tamoxifeno a mulheres com baixo risco de recorrência da doença ou se os inibidores da aromatase não forem tolerados ou forem contra-indicados
        
        
    • supressão da função ovárica
      • a supressão da função ovárica deve ser considerada em complemento da terapia endócrina para mulheres na pré-menopausa com cancro da mama invasivo ER-positivo
        
        
    • terapia endócrina alargada
      • deve ser proposta uma terapêutica alargada (duração total da terapêutica endócrina superior a 5 anos) com um inibidor da aromatase para mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama invasivo ER-positivo que apresentem um risco médio ou elevado de recorrência da doença e que tenham tomado tamoxifeno durante 2 a 5 anos
      • considerar uma terapêutica prolongada (duração total da terapêutica endócrina superior a 5 anos) com um inibidor da aromatase[4] para mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama invasivo ER-positivo que apresentem baixo risco de recorrência da doença e que estejam a tomar tamoxifeno há 2 a 5 anos
      • considerar o prolongamento da duração da terapêutica com tamoxifeno por mais de 5 anos, tanto em mulheres na pré-menopausa como na pós-menopausa com cancro da mama invasivo ER-positivo
      • terapia endócrina
      • supressão/ablação dos ovários para o cancro da mama invasivo precoce
        • a ablação/supressão ovárica adjuvante não deve ser proposta a mulheres na pré-menopausa com cancro da mama invasivo precoce ER-positivo que estejam a ser tratadas com tamoxifeno e, se indicado, quimioterapia
        • a ablação/supressão ovárica adjuvante deve ser proposta, para além do tamoxifeno, a mulheres na pré-menopausa com cancro da mama invasivo precoce ER-positivo a quem tenha sido proposta quimioterapia mas que tenham optado por não a fazer
          
          
    • terapia biológica
      • oferecer trastuzumab adjuvante a pessoas com cancro da mama invasivo HER2-positivo T1c e superior. Administrar este medicamento em intervalos de 3 semanas durante 1 ano em combinação com cirurgia, quimioterapia, terapia endócrina e radioterapia, conforme adequado
      • considerar o trastuzumab adjuvante para pessoas com cancro da mama invasivo T1a/T1b HER2-positivo, tendo em conta quaisquer comorbilidades, caraterísticas de prognóstico e possível toxicidade da quimioterapia

Observações:

• um ensaio prospetivo atribuiu aleatoriamente a mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama com recetor hormonal positivo que tinham recebido 5 anos de terapia endócrina adjuvante a possibilidade de receberem o inibidor da aromatase anastrozol durante mais 2 anos (grupo de 2 anos, recebendo um total de 7 anos) ou mais 5 anos (grupo de 5 anos, recebendo um total de 10 anos) (7)
  • mulheres na pós-menopausa com cancro da mama com receptores hormonais positivos que tinham recebido 5 anos de terapia endócrina adjuvante, o prolongamento da terapia hormonal por 5 anos não proporcionou qualquer benefício em relação a uma extensão de 2 anos, mas foi associado a um maior risco de fratura óssea
• trastuzumab
  • uma revisão de 7 ensaios clínicos randomizados (n=13.864) concluiu que os riscos de recorrência do cancro da mama (RR 0,66, IC 95% 0,62-0,71) e de morte por cancro da mama (0,67, 0,61-0,73) eram menores com trastuzumab mais quimioterapia do que com quimioterapia isolada. As reduções do risco absoluto foram de 9,0% e 6,4% aos 10 anos, respetivamente (8)
    • a adição de trastuzumab à quimioterapia para o cancro da mama HER2-positivo em fase inicial reduz a recorrência e a mortalidade do cancro da mama em um terço

Referências:

• (1) BMJ. 2006 Jan 28;332(7535):223-4.
• (2) BMJ 2006;332:34-37.
• (3) BMJ 2006;332:101-103.
• (4) Forbes JF et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial (Efeito do anastrozol e do tamoxifeno como tratamento adjuvante do cancro da mama em fase inicial: análise de 100 meses do ensaio ATAC). Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):45-53.
• (5) NICE (março de 2017).Cancro da mama precoce e localmente avançado - diagnóstico e tratamento
• (6) NICE (junho de 2023).Cancro da mama precoce e localmente avançado: diagnóstico e tratamento
• (7) Gnant M et al. Duração da terapia adjuvante com inibidores da aromatase no cancro da mama pós-menopausa. N Engl J Med 2021; 385:395-405
• (8) Early Breast Cancer Trialists' Collaborative group (EBCTCG).Trastuzumab for early-stage, HER2-positive breast cancer: a meta-analysis of 13864 women in seven randomised trials. Lancet Oncology 22(8):1139-1150, 01 de agosto de 2021