O cancro e o sistema imunitário

O cancro e o sistema imunitário

• o papel básico do nosso sistema imunitário é proteger os seres humanos contra agentes patogénicos estranhos e também contra infecções
  • as respostas imunitárias são de dois tipos:
    • a imunidade humoral e a imunidade celular, que são mediadas pelos linfócitos B e T, bem como pelos seus produtos
      • a imunidade humoral pode neutralizar e erradicar micróbios e toxinas exteriores através de anticorpos produzidos por células B
      • a imunidade celular responde mais rapidamente para erradicar os micróbios intracelulares através do reconhecimento de antigénios, da ativação de células apresentadoras de antigénios (APC), da ativação e da proliferação de células T.

Tanto o sistema imunitário inato como o adaptativo desempenham papéis importantes na resposta imunitária anticancerígena

• as células imunes inatas podem libertar sinais que são essenciais para estimular as respostas das células T e das células B
  
  
• o sistema imunitário adaptativo é constituído principalmente por células B, células T citotóxicas CD8+ e células T auxiliares CD4
  
  
  • As APCs fazem a ponte entre o sistema imunitário inato e o adaptativo, reconhecendo antigénios estranhos e apresentando-os às células T naive
    • após a ativação de receptores do tipo toll nas células dendríticas (CD), os factores na superfície das CD essenciais para a apresentação de antigénios são aumentados - são promovidas citocinas que facilitam a resposta imunitária adaptativa
      
      
  • A apresentação do antigénio estimula as células T a tornarem-se células CD8+ "citotóxicas" ou células CD4+ "auxiliares" (1)
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• Os linfócitos T citotóxicos (CTL) CD8+ são fundamentais na resposta imunitária contra o cancro
  • os linfócitos infiltrantes de tumores (TIL) contêm um nível abundante de CTLs capazes de invadir as células malignas
  • reconhecimento do antigénio tumoral
    • pré-requisito necessário para uma resposta imunitária anti-tumoral eficaz
    • apresentação mediada pela apresentação direta que as células cancerosas drenam no nódulo linfático ou através da apresentação cruzada por pAPC
      • as células apresentadoras de antigénios profissionais (pAPC) são células imunitárias especializadas na apresentação de um antigénio a uma célula T
      • os principais tipos de pAPCs são as células dendríticas (DC), os macrófagos e as células B
      • a pAPC absorve um antigénio, processa-o e devolve parte dele à sua superfície, juntamente com um complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II
      • a célula T é activada quando interage com o complexo formado
        
        
  • a ativação cruzada de células T CD8+ ingénuas por pAPC invoca um programa que leva à proliferação de CTLs específicas do tumor e ao seu tráfico para os locais do tumor, onde finalmente atacarão as células cancerígenas
    • As CTL podem atacar as células tumorais através de perforina, granzimas e também ligandos da superfamília do fator de necrose tumoral (TNF)
    • o efeito antitumoral pode também ser conseguido através da secreção de interferão gama e de TNF-alfa pelas células T CD8+ activadas
      
      
• as células T CD4+ naive podem ser activadas e diferenciadas em subgrupos distintos de células T
  • Th1, Th2, Tregs, Th9, Th17, Th22 e também células T auxiliares foliculares quando encontram antigénios e também sinais de co-estimulação adequados
  • O subconjunto Th1 de células T CD4+ desempenha um papel antitumoral crucial ao coordenar a imunidade mediada por células contra o cancro
    • aumentam a expansão, a preparação e a infiltração das células T CD8+ no local do tumor
    • activam células inflamatórias, tais como macrófagos, células NK, granulócitos e eosinófilos em torno do tumor
      
    • podem matar células tumorais MHC-II+ através da libertação de perforina e de granzima, bem como através das vias do recetor ligando indutor de apoptose relacionado com o TNF e do ligando Fas/Fas
      
      
• As células NK podem destruir diretamente as células cancerosas através de
  • secreção de TNF-alfa, perforina, grânulos citoplasmáticos e granzimas, expressão de apoptose mediada por receptores de morte e expressão de CD16, que conduz à citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC)
  • As células NK têm sido capazes de exercer uma atividade antitumoral também indiretamente através da produção de quimiocinas, citocinas e factores de crescimento
    
    
• os macrófagos podem ser caracterizados como macrófagos pró-inflamatórios M1 ou anti-inflamatórios M2:
  
  • Os macrófagos M1 segregam citocinas pró-inflamatórias que reforçam a imunidade antitumoral
  • os macrófagos M2 produzem citocinas anti-inflamatórias que favoreceriam a tumorigénese

Referência:

1. Brooks M, Olsson-Brown A. Resumo sobre Imunoterapia para Equipas de Cuidados Paliativos
2. Haanan J et al. Management of toxicities from immunotherapy (Gestão das toxicidades da imunoterapia): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 2017; 28 (Suplemento 4)
3. Zhang H, Jibei C. Estado atual e direções futuras da imunoterapia contra o cancro. Jornal do Cancro 2018; 9(10): 1773-1781.