tratamento concomitante com anti-histamínicos H1 e inibidores da tirosina quinase do EGFR (EGFR-TKIs) no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC)

Tratamento concomitante com anti-histamínicos H1 e inibidores da tirosina quinase do EGFR no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC)

Visão geral

Grupo-alvo:

• doentes com cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) em fase avançada (Estágio III/IV) de cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) submetidos a terapia com inibidores da tirosina quinase do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR-TKI) (por exemplo, gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib)

Questão central:

• A prescrição concomitante de anti-histamínicos H1 (H1AHs) melhora o tempo até à falha do tratamento (TTF) e reduz a mortalidade por todas as causas em doentes tratados com EGFR-TKI?

Principais conclusões

Redução da falha do tratamento:

• a prescrição concomitante de anti-histamínicos H1 (dias) esteve independentemente associada a um risco significativamente menor de falha do tratamento, em comparação com a não utilização de anti-histamínicos H1 (aHR 0,61; IC 95% 0,53–0,71)
• o TTF médio foi prolongado para 2,09 anos contra 1,25 anos

Menor mortalidade:

• o uso concomitante de H1AH esteve associado a uma redução de 64% na mortalidade por todas as causas (aHR 0,36; IC 95% 0,30–0,44)

Efeito dependente da duração:

• períodos de prescrição mais longos demonstraram maior benefício clínico
• Exposição em dias: TTF aHR 0,58; Mortalidade aHR 0,35
• dias de exposição: TTF aHR 0,58; mortalidade aHR 0,33

Impacto no primeiro ano:

• o benefício foi mais elevado no primeiro ano (NNT = 3,85 para prevenir uma falha no tratamento)

Destaques dos subgrupos e da análise de sensibilidade

Consistência:

• os benefícios mantiveram-se em todos os grupos etários (mais pronunciados em doentes com mais idade), estatutos tabágicos, categorias de IMC e estágios da doença (Estágio III/IV)

Estado da mutação do EGFR:

• os resultados favoráveis foram consistentes nos doentes com mutação positiva do EGFR, incluindo as mutações no exão 19 (aHR 0,60), no exão 20 (aHR 0,51) e no exão 21 (aHR 0,65)

Subtipos de TKI:

• foram observados benefícios tanto nos TKI do EGFR de primeira como de segunda geração, sendo que o efeito mais forte se verificou com afatinib (aHR 0,46)

Mecanismos propostos

1. Contornar o bloqueio da sinalização:

• bloqueio do recetor H1 da histamina (codificado pelo HRH1) inibe a ativação mediada pela proteína quinase C das vias MAPK e PI3K/AKT, suprimindo a proliferação tumoral e a angiogénese

1. Inativação de STAT3:

• os anti-histamínicos anfifílicos catiónicos elevam o pH lisossomal, levando à acidificação citosólica e à inativação do STAT3 (um fator-chave da resistência aos TKI)

1. Microambiente tumoral:

• Os H1AHs reduzem a polarização dos macrófagos do tipo M2 e a regulação positiva dos pontos de controlo imunitários, ajudando a restaurar a atividade das células T antitumorais

1. Adesão e toxicidade:

• atenua as reações alérgicas/de hipersensibilidade induzidas pelo fármaco e as toxicidades cutâneas associadas aos TKI do EGFR, melhorando a adesão do doente

Conclusões para a prática clínica

Possível reutilização de fármacos:

• Os H1AHs são agentes de baixo custo, amplamente disponíveis e seguros que podem servir como uma estratégia adjuvante simples para retardar a resistência aos inibidores de TKI

Atenção:

• estes resultados observacionais da RWE servem para gerar hipóteses
• são necessários ensaios clínicos prospetivos antes de se poder recomendar universalmente a prescrição de rotina exclusivamente para benefício oncológico

Referência:

• Nguyen VT, Le NH, Phan NQ, et al. O impacto potencial dos anti-histamínicos H1 nos resultados clínicos em doentes com NSCLC submetidos a tratamento com TKIs do EGFR. Br J Clin Pharmacol. 2026; 1-13.