Aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina, tobramicina e neomicina): aumento do risco de surdez em doentes com mutações mitocondriais

As evidências sugerem um risco acrescido de ototoxicidade associada a aminoglicosídeos em doentes com mutações mitocondriais, incluindo casos em que os níveis séricos de aminoglicosídeos do doente se encontravam dentro dos limites recomendados (1,2)

• as mutações mitocondriais são raras e a sua penetrância é incerta
• os testes genéticos não devem atrasar o tratamento com aminoglicosídeos urgentemente necessário, mas podem ser considerados, especialmente antes do início do tratamento recorrente ou de longo prazo (1)

Conselhos para os profissionais de saúde (1):

• o uso de aminoglicosídeos pode resultar em casos raros de ototoxicidade; algumas evidências sugerem uma associação entre mutações mitocondriais (particularmente a mutação m.1555A>G) com um risco aumentado desta ototoxicidade
• alguns casos relataram ototoxicidade em pacientes com mutações mitocondriais que tinham níveis séricos de aminoglicosídeos dentro dos intervalos recomendados
• estas mutações mitocondriais são raras e a penetrância do aumento do efeito ototóxico observado é desconhecida
• considerar a necessidade de testes genéticos, especialmente em pacientes que requerem tratamento recorrente ou de longo prazo com aminoglicosídeos, mas não adiar o tratamento urgente para fazer o teste
• ao tomar decisões de prescrição em doentes com mutações susceptíveis, considerar a necessidade de tratamento com aminoglicosídeos versus opções alternativas disponíveis
• para minimizar os riscos de acontecimentos adversos, incluindo a ototoxicidade, recomenda-se a monitorização contínua (antes, durante e após o tratamento) da função renal (creatinina sérica, depuração da creatinina) e da função auditiva, bem como dos parâmetros hepáticos e laboratoriais, em todos os doentes
• os doentes com mutações mitocondriais conhecidas ou com antecedentes familiares de ototoxicidade são aconselhados a informar o seu médico ou farmacêutico antes de tomarem um aminoglicosídeo
• notificar as suspeitas de reacções adversas experimentadas ao Sistema de Cartão Amarelo

Risco de ototoxicidade com aminoglicosídeos

Os aminoglicosídeos são antibióticos bactericidas de largo espetro. O grupo inclui a gentamicina, a amicacina, a tobramicina e a neomicina.

A janela terapêutica dos aminoglicosídeos é estreita e a sua utilização pode resultar em toxicidade, incluindo nefrotoxicidade e ototoxicidade, que pode resultar em perda permanente da audição. Este efeito está relacionado com a dose e a duração do tratamento e é exacerbado pela insuficiência renal ou hepática, ou por ambas, sendo mais provável em idosos e recém-nascidos.

Para minimizar o risco de ototoxicidade com aminoglicosídeos sistémicos, recomenda-se a monitorização regular da concentração sérica para manter os níveis de aminoglicosídeos abaixo do limiar tóxico para o sistema cócleo-vestibular. A informação sobre o produto para cada medicamento fornece considerações sobre a dosagem e recomendações para os limiares de toxicidade.

A avaliação da função auditiva, vestibular e renal é particularmente necessária em doentes com factores de risco adicionais.

Mutações mitocondriais e ototoxicidade dos aminoglicosídeos

• vários estudos epidemiológicos publicados mostraram um risco acrescido de surdez em doentes com a mutação m.1555A>G que receberam aminoglicosídeos (1)
• também foram registados casos de surdez em doentes com a mutação m.1555A>G que utilizaram aminoglicosídeos dentro dos níveis séricos recomendados. Alguns casos estavam associados a uma história materna de surdez ou a mutações mitocondriais ou a ambas.
• não foram identificados casos com neomicina ou preparações tópicas de gentamicina, amicacina ou tobramicina - com base num mecanismo de ação partilhado, existe o potencial para um efeito semelhante com a neomicina e outros aminoglicosídeos que são administrados no local de toxicidade (o ouvido)
• a mutação m.1555A>G é a mutação mais comum do ADN mitocondrial (ADNmt), com uma prevalência estimada de 0,2% na população em geral (2)
  • a mutação está associada à surdez neurossensorial e ocorre em famílias com surdez transmitida por via materna
  • m.1555A>G significa que existe uma substituição de um único nucleótido no ADN mitocondrial no par de bases 1555, com uma mudança de adenina para guanina (4)
    • corresponde a uma alteração no gene MT-RNR1 do gene MT-RNR1.

Os médicos devem seguir as diretrizes locais sobre o rastreio de mutações mitocondriais em doentes com história materna de surdez ou mutações mitocondriais ou ambas e que necessitem de terapêutica com aminoglicosídeos. O rastreio genético pode ser especialmente adequado em doentes que necessitem de terapêutica recorrente ou prolongada com aminoglicosídeos, onde o risco de ototoxicidade é maior.

O teste genético rápido no local de prestação de cuidados pode ser utilizado para evitar a ototoxicidade induzida por aminoglicosídeos em recém-nascidos, e os médicos podem integrar dados genéticos na sua prática de rotina em situações agudas (3).

Referências:

1. Drug Safety Update volume 14, número 6: janeiro de 2021: 6.
2. Gopel W e outros. 'Mutação mitocondrial m. 1555A> G como fator de risco para falha na triagem auditiva neonatal em uma grande coorte de bebês prematuros'. BMC Pediatrics 2014; volume 14: número 210.
3. McDermott JH, Mahaveer A, James RA, et al. Genotipagem rápida no ponto de atendimento para evitar ototoxicidade induzida por aminoglicosídeos em terapia intensiva neonatal. JAMA Pediatr. Publicado online em 21 de março de 2022. doi:10.1001/jamapediatrics.2022.0187.
4. Serviço de Farmácia Especializada do NHS (24 de novembro de 2023). Implementação de testes farmacogenómicos para aminoglicosídeos.