Atrofia muscular espinal

A atrofia muscular espinhal é uma das causas genéticas mais comuns de morte durante a infância.

O termo atrofia muscular espinhal (AME) refere-se a um grupo de doenças genéticas caracterizadas pela degeneração das células do corno anterior e consequente atrofia e fraqueza muscular

• a AME mais comum, responsável por mais de 95% dos casos, é uma doença autossómica recessiva que resulta de uma deleção ou mutação em homozigotia no gene 5q13 de sobrevivência do neurónio motor (SMN1)
• causada pela degeneração das células do corno anterior da medula espinal e caracterizada por fraqueza muscular progressiva
• outras partes do sistema nervoso periférico, como a junção neuromuscular (NMJ), e possivelmente músculos e outros órgãos, também podem ser afectados

Incidência

• A incidência da AME é de 1:11.000 nados vivos (1)

Prevalência

• a prevalência do estado de portador é de aproximadamente 1 em 54 (1)

A fraqueza muscular na AME ocorre predominantemente nos grupos musculares axiais e proximais, sendo os membros inferiores mais afectados do que os membros superiores

• nos casos mais graves de AME, os músculos intercostais também estão enfraquecidos, normalmente com relativa preservação do diafragma
• a sobrevivência depende principalmente da função respiratória e não necessariamente da capacidade motora
• é frequente haver um tremor fino nos dedos
• embora a face seja frequentemente poupada, as fasciculações da língua e a fraqueza facial não são achados invulgares

A função cognitiva das pessoas com AME é normal.

O exame eletrofisiológico revela desnervação e reinervação.

Gravidade

• A gravidade clínica da AME correlaciona-se inversamente com o número de cópias do gene SMN2 e varia desde uma fraqueza extrema e paraplegia na infância até uma fraqueza proximal ligeira na idade adulta
• a história natural da AME é complexa e variável
  • foram definidos subgrupos clínicos com base na melhor função motora atingida durante o desenvolvimento - também chamada doença de Werdnig-Hoffmann, fatal com início durante a infância - também chamada forma intermédia da AME, com início durante a infância - também chamada doença de Kugelberg-Welander, com início durante a adolescência
    • Os bebés com AME de tipo 1 nunca se sentam de forma independente
    • As crianças com AME de tipo 2 sentam-se em algum momento da infância, mas nunca andam de forma autónoma
    • As crianças e os adultos com AME de tipo 3 conseguem andar de forma autónoma em algum momento da sua infância

A atrofia muscular deve-se à degeneração dos núcleos dos nervos cranianos e das células do corno anterior e à incapacidade do neurónio motor alfa para inervar corretamente os músculos.

Nos casos mais graves de AME, a morte ocorre no primeiro ano de vida.

Outras formas de AME incluem

• AME não progressiva
• AME distal
• AME facioscapulohumeral, escapuloperoneal e segmentar

Epitegromab (SRK-015)

• é um inibidor seletivo da ativação da miostatina, um membro da superfamília de factores de crescimento TGF beta, expresso principalmente por células musculares esqueléticas, e a ausência do seu gene está associada a um aumento da massa e da força muscular
• é um anticorpo monoclonal anti-promiostatina que está a ser desenvolvido para melhorar a função motora em doentes com atrofia muscular espinal (3)

Risdiplam

• é uma pequena molécula que modula o gene SMN2 ligando-se a dois sítios no gene SMN2 no pré-RNAm: sítio de splice 5' (5' ss) do intrão 7 e potenciador de splicing exónico 2 (ESE2) no exão 7
• a especificidade única da ligação de dois sítios aumenta os níveis de SMN2 de comprimento total SMN mRNA e proteína, reduzindo o impacto no splicing de outros pré-mRNA e evitando a possibilidade de efeitos fora do alvo
• num estudo que envolveu bebés com AME tipo 1, o risdiplam resultou em percentagens mais elevadas de bebés que atingiram os marcos motores e que apresentaram melhorias na função motora do que as percentagens observadas em coortes históricas (4)
• O risdiplam é recomendado como opção para o tratamento da atrofia muscular espinal (AME) 5q em pessoas de todas as idades com um diagnóstico clínico de AME dos tipos 1, 2 ou 3 ou com AME pré-sintomática e 1 a 4 cópias de SMN2 (5)
• as evidências mostraram que os bebés até às 6 semanas de idade com AME geneticamente diagnosticada que foram tratados com risdiplam antes do desenvolvimento de sinais ou sintomas clínicos parecem ter melhores resultados funcionais e de sobrevivência aos 12 e 24 meses do que os bebés não tratados em estudos de história natural (6)

O Onasemnogene abeparvovec

• é recomendado como uma opção para o tratamento da atrofia muscular espinal (AME) 5q pré-sintomática com uma mutação bialélica no gene SMN1 e até 3 cópias do gene SMN2 em bebés com 12 meses ou menos (7)

Referências:

1. Sugarman EA, et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet. 2012; 20(1):27-32.
2. Kolb JS, Tissel SpinalJT. Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015 novembro; 33(4): 831-846.
3. Barrett D, Bilic S, Chyung Y, Cote SM, Iarrobino R, Kacena K, Kalra A, Long K, Nomikos G, Place A, Still JG, Vrishabhendra L. Um estudo randomizado de segurança de fase 1, farmacocinética e farmacodinâmica do novo inibidor de miostatina Apitegromab (SRK-015): Um potencial tratamento para a atrofia muscular espinhal. Adv Ther. 2021 8 de maio. doi: 10.1007 / s12325-021-01757-z.
4. Darras BT et al. Bebés tratados com Risdiplam com Atrofia Muscular Espinhal Tipo 1 versus Controlos Históricos. N Engl J Med 2021; 385:427-435.
5. NICE (dezembro de 2023). Risdiplam para o tratamento da atrofia muscular espinhal.
6. Finkel RS et al. Risdiplam na Atrofia Muscular Espinhal Pré-sintomática. NEJM 13 de agosto de 2025.
7. NICE (abril de 2023). Onasemnogene abeparvovec para o tratamento da atrofia muscular espinhal pré-sintomática.