A esketamina na depressão resistente ao tratamento

A depressão resistente ao tratamento (TRD) refere-se ao transtorno depressivo maior (MDD) em que um indivíduo não apresenta uma resposta adequada, apesar de receber pelo menos dois medicamentos antidepressivos diferentes, em doses adequadas e durante um período de tempo suficiente (1):

• embora não exista uma definição universalmente aceite de dosagem adequada e duração do tratamento, a TRD é geralmente diagnosticada quando um doente apresenta uma melhoria inferior a 50% nos sintomas depressivos após quatro semanas de tratamento ótimo com, pelo menos, dois antidepressivos diferentes prescritos

A esketamina na TRD (1)

• A esketamina é o enantiômero S da cetamina
• exerce os seus efeitos antidepressivos principalmente através do antagonismo não seletivo e não competitivo dos recetores NMDA, um subtipo de recetores ionotrópicos de glutamato
  • Ao bloquear estes recetores, a esketamina desencadeia indiretamente um aumento temporário dos níveis de glutamato, o que, por sua vez, estimula os recetores do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA)
    • esta cascata potencia a sinalização neurotrófica e promove a sinaptogénese em regiões cerebrais responsáveis pela regulação do humor e pelo processamento emocional
  • Acredita-se também que a esketamina restaure a atividade dopaminérgica nos circuitos cerebrais relacionados com a motivação e a recompensa, contribuindo para os seus efeitos terapêuticos rápidos, tais como o alívio da anedonia
  • o seu início de ação rápido pode também envolver a ativação da via do alvo mamífero da rapamicina complexo 1 (mTORC1), que desempenha um papel fundamental na síntese de proteínas e apoia a produção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), reforçando ainda mais a conectividade sináptica e a plasticidade
• Em 2019, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou o spray nasal de esketamina em combinação com um antidepressivo oral para doentes com TRD
• Uma revisão sistemática de 2025 concluiu que «... Apesar dos resultados promissores, as evidências disponíveis sobre a monoterapia com esketamina na TRD continuam a ser limitadas...» (1)
• A eficácia do spray nasal de esketamina administrado em monoterapia a doentes com TRD foi avaliada num estudo de Janik et al.:
  • Os autores do estudo concluíram que «... a monoterapia com esketamina pode alargar as opções de tratamento para doentes adultos com TRD, dando resposta a uma necessidade não satisfeita de doentes que enfrentam problemas de tolerabilidade que limitam o tratamento e falta de resposta aos antidepressivos orais...»
• Uma revisão observou que «... a (es)ketamina pode ser adequada para doentes selecionados em que o benefício rápido é uma prioridade e a infraestrutura de serviços permite a administração e o acompanhamento seguros...» (3)

Referência:

1. Bhavya, Shetty S, Sadasivam B. Uma nova era para a esketamina no tratamento da depressão resistente ao tratamento: uma revisão sistemática da sua utilização, desde a terapia adjuvante até à terapia de primeira linha. Cureus. 8 de setembro de 2025;17(9):e91829.
2. Janik A et al. Monoterapia com esketamina em adultos com depressão resistente ao tratamento: um ensaio clínico aleatório. JAMA Psychiatry. 1 de setembro de 2025; 82(9):877-887.
3. Strawbridge R, Nikolova VL, Browning M, et al. Aumento farmacológico para pessoas com depressão resistente ao tratamento. The British Journal of Psychiatry. Publicado online em 2026:1-2.