Brustkrebs und HRT

Um Klarheit zu schaffen, werden die jüngsten Veröffentlichungen in diesem Artikel im Zusammenhang mit wichtigen klinischen Studien aus der Zeit vor ihnen diskutiert, die die Verschreibung der HRT im Vereinigten Königreich beeinflusst haben. Dabei handelt es sich um die 1997 durchgeführte CGHFBC-Neuanalyse von 51 weltweiten Beobachtungsstudien, frühere Veröffentlichungen der randomisierten WHI-Studie, die Beobachtungsstudie Million Women's Study (MWS) und die 2015 vom britischen National Institute for Health and Care and Excellence herausgegebene Leitlinie zur Menopause (NG23)

• In der CGHFBC-Studie von 1997 wurde ein von der Dauer der HRT abhängiger Zusammenhang mit dem Diagnoserisiko festgestellt, der nach 5 Jahren Exposition auftrat (ein Gesamtrisikoverhältnis von 1,35). Dieses Risiko schien bei einer kombinierten HRT höher zu sein als bei einer unkontrollierten HRT und ging nach dem Absetzen der HRT zurück (1).
• 2002 und 2004 bestätigten erste Ergebnisse der placebokontrollierten, randomisierten WHI-Studie ein insgesamt erhöhtes Risiko von grenzwertiger Signifikanz bei kontinuierlicher kombinierter HRT (d. h. 0,625 mg konjugiertes equines Östrogen [CEE] plus 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat [MPA] (2) (3)
• Im Jahr 2003 berichtete die MWS-Beobachtungsstudie über ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei allen Hormonersatztherapien, wobei das Risiko bei den Kombinationspräparaten am stärksten erhöht war. Im Gegensatz zu allen anderen Studien wurde die Auswirkung der HRT bei einem kurzfristigen Anwendungsrisiko (d. h. 6 Monate bis weniger als 2 Jahre) beobachtet. Dieser falsche Befund wurde inzwischen auf eine Verzerrung der Datenerfassung und eine Unterschätzung der Dauer der HRT-Exposition zurückgeführt, aber die negative Publicity, die die Ergebnisse auslösten, führte weltweit zu einem erheblichen Rückgang der Verschreibung von HRT. (4)

Sowohl in der WHI- als auch in der MWS-Studie legten die Forscher den Schwerpunkt auf die Verwendung von Risikoverhältnissen und prozentualen Veränderungen des Risikos, die falsch interpretiert wurden. Dies hätte vermieden werden können, wenn die Ergebnisse anhand von absoluten Zahlen mit Einrahmung dargestellt worden wären. (5)

• Die NG239 aus dem Jahr 2015 umfasste eine Bewertung der Kurzzeitergebnisse von HRT mit einer Anwendungsdauer von bis zu 5 Jahren in Bezug auf Brustkrebs. Die klinischen Studien, die für eine Überprüfung in Frage kamen, waren überwiegend Beobachtungsstudien und wiesen bestenfalls eine geringe bis mäßige Qualität auf; insgesamt unterschieden sich die Ergebnisse nicht wesentlich von denen früherer Studien. (6)

Infolgedessen sind die klinischen Nachweise aus der Zeit vor neueren Veröffentlichungen zu den folgenden Schlussfolgerungen: (2,3,4)

• Eine HET mit Östrogen allein (CEE, Östradiol, Östriol) war mit keiner oder nur einer geringen Veränderung des Risikos verbunden und wurde durch niedrig dosiertes vaginales Östrogen möglicherweise nicht erhöht.
• Eine kombinierte HRT, die auf beliebigem Wege verabreicht wird, kann mit einem erhöhten Risiko verbunden sein, das offenbar von der Dauer abhängt.
• Das Risiko einer Diagnose war bei früheren Anwenderinnen einer HRT nicht erhöht.
• Das Risiko war auf schlanke Frauen (d. h. nicht übergewichtig oder fettleibig) beschränkt.
• Es scheint keinen Dosierungseffekt bei Östrogen zu geben.
• Es gab möglicherweise keinen zusätzlichen Effekt bei Frauen mit erhöhtem persönlichen Risiko aufgrund einer Familiengeschichte oder einer gutartigen Brusterkrankung mit hohem Risiko.

Im August 2019 wurde von der Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC) eine Meta-Analyse von über 100.000 Frauen mit Brustkrebsdiagnose in Bezug auf die Art und den Zeitpunkt der Hormontherapie in den Wechseljahren und das Brustkrebsrisiko veröffentlicht (7). Dies ermöglichte auch die Abschätzung des relativen Brustkrebsrisikos in Verbindung mit verschiedenen Expositionsdauern und Formulierungen der Hormontherapie in den Wechseljahren (MHT) sowie einen Algorithmus zur Modellierung von Brustkrebs auf der Grundlage des Grades der Familienanamnese.

Im Jahr 2020 wurde der Bericht über die Langzeitergebnisse der placebokontrollierten, randomisierten Women's Health Initiative-Studie (WHI) veröffentlicht. (8)

Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse gilt nun Folgendes (7,8):

1. Bei Frauen mit geringem Brustkrebsrisiko (d. h. dem größten Teil der Bevölkerung) übersteigt der Nutzen einer bis zu 5 Jahre dauernden HRT zur Linderung der Symptome den potenziellen Schaden:

• Unbehandeltes Östrogen wird mit keiner oder nur einer geringen Veränderung des Risikos in Verbindung gebracht, was jedoch durch das Alter bei Beginn der Behandlung beeinflusst werden kann.
• Es gibt keine Hinweise auf einen Dosierungseffekt bei Östrogen
• Vaginales Östrogen wird nicht mit einem erhöhten Risiko in Verbindung gebracht.
• Kombinierte HRT kann mit einem erhöhten Risiko verbunden sein, das offenbar von der Dauer abhängt.
• Während das Risiko bei einer kontinuierlichen kombinierten HRT größer sein kann als bei einer sequenziellen HRT, ist der Unterschied im Risiko gering und kann durch den Schutz vor Endometriumkrebs ausgeglichen werden.
• Der Verzicht auf synthetische Gestagene in Kombinationspräparaten kann das Risiko minimieren.
• Das Risiko ist auf schlanke Frauen beschränkt
• Das Risiko im Zusammenhang mit HRT (einschließlich früherer Anwenderinnen) ist geringer als bei anderen Lebensstil-Risikofaktoren für Brustkrebs
• Bei Frauen mit vorzeitiger Ovarialinsuffizienz sollten die Jahre der HRT-Exposition ab dem Alter von 50 Jahren gezählt werden.
• Die Kommunikation des Risikos in Form eines absoluten Überschussrisikos mit Rahmung minimiert Fehlinterpretationen.

2. Bei Frauen mit hohem Risiko oder Überlebenden von Brustkrebs (7,8):

• Es gibt keinen zusätzlichen Effekt der HRT-Exposition bei Frauen mit erhöhtem persönlichen Risiko aufgrund einer Familienanamnese oder einer gutartigen Brusterkrankung mit hohem Risiko.
• Wenn die Anwendung von HRT oder vaginalem Östrogen in Betracht gezogen wird, sollte dies nur zur Behandlung von Östrogenmangelsymptomen nach Rücksprache mit dem Brustspezialistenteam der Frau geschehen.
• Vaginales Östrogen kann bei Frauen eingesetzt werden, die Tamoxifen, aber keine Aromatasehemmer einnehmen.

Der Bericht der Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC) zeigte auch Unterschiede in den Daten zu Östrogenrezeptor-positiven und Östrogenrezeptor-negativen Tumoren und der Angabe von MHT (7):

• Bei den derzeitigen Anwenderinnen waren diese Brustkrebs-Exzessrisiken auch in den Jahren 1-4 eindeutig (Östrogen-Gestagen-RR 1,60, 95% CI 1,52-1,69; Östrogen-only-RR 1,17, 1,10-1,26) und in den Jahren 5-14 doppelt so hoch (Östrogen-Gestagen-RR 2,08, 2,02-2,15; Östrogen-only-RR 1,33, 1,28-1,37)
• die Risiken für Östrogen-Gestagen in den Jahren 5-14 waren bei täglicher Anwendung größer als bei seltener Anwendung von Gestagen (RR 2,30, 2,21-2,40 vs. 1,93, 1,84-2,01; Heterogenität p<0,0001)
• für ein bestimmtes Präparat waren die RRs in den Jahren 5-14 der aktuellen Anwendung für Östrogenrezeptor-positive Tumore viel größer als für Östrogenrezeptor-negative Tumore, waren ähnlich für Frauen, die im Alter von 40-44, 45-49, 50-54 und 55-59 Jahren mit der MHT begannen, und wurden durch einen Beginn nach dem Alter von 60 Jahren oder durch Adipositas abgeschwächt (mit geringem Risiko durch reine Östrogen-MHT bei Frauen, die fettleibig waren)
• nach dem Absetzen der MHT bestand ein gewisses übersteigertes Risiko für mehr als 10 Jahre fort; das Ausmaß hing von der Dauer der vorherigen Anwendung ab, mit einem geringen übersteigertes Risiko nach einer MHT-Anwendung von weniger als 1 Jahr

Im Jahr 2019 erklärte die MHRA (9):

Im Vereinigten Königreich wird bei etwa 1 von 16 Frauen, die nie eine Hormonersatztherapie anwenden, im Alter von 50 bis 69 Jahren Brustkrebs diagnostiziert. Dies entspricht 63 Fällen von Brustkrebs pro 1000 Frauen. Die Studie schätzt, dass im gleichen Zeitraum (Alter 50-69 Jahre) bei 5 Jahren HRT-Anwendung

• etwa 5 zusätzliche Fälle von Brustkrebs pro 1000 Frauen, die eine reine Östrogen-HRT anwenden
• etwa 14 zusätzliche Fälle von Brustkrebs pro 1000 Frauen, die einen Teil des Monats Östrogen in Kombination mit einem Gestagen anwenden (sequenzielle HRT)
• etwa 20 zusätzliche Fälle von Brustkrebs pro 1000 Frauen, die eine Östrogen-HRT in Kombination mit einem täglichen Gestagen anwenden (kontinuierliche HRT)

Diese Risiken beziehen sich auf eine 5-jährige HRT-Anwendung. Die Zahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle würde sich ungefähr verdoppeln, wenn die HRT 10 statt 5 Jahre lang angewendet würde.

Die MHRA erklärte außerdem (9):

• Alle Formen der systemischen HRT sind mit einer signifikanten Überinzidenz von Brustkrebs verbunden, unabhängig von der Art des Östrogens oder Gestagens oder der Art der Verabreichung (oral oder transdermal)
• Es gibt nur ein geringes oder gar kein erhöhtes Risiko bei aktueller oder früherer Anwendung von HRT für weniger als 1 Jahr; es gibt jedoch ein erhöhtes Risiko bei HRT-Anwendung für länger als 1 Jahr
• Das Brustkrebsrisiko steigt mit längerer Dauer der HRT-Anwendung weiter an.
• Das Brustkrebsrisiko ist nach dem Absetzen der HRT geringer als während der aktuellen Anwendung, bleibt aber bei ehemaligen HRT-Anwenderinnen über 10 Jahre erhöht im Vergleich zu Frauen, die nie eine HRT angewendet haben
• Das Brustkrebsrisiko ist bei kombinierter Östrogen-Gestagen-HRT höher als bei reiner Östrogen-HRT
• Bei Frauen, die eine HRT über einen ähnlichen Zeitraum anwenden, ist die Gesamtzahl der HRT-bedingten Brustkrebsfälle bis zum Alter von 69 Jahren ähnlich, unabhängig davon, ob die HRT in den 40ern oder in den 50ern begonnen wurde.
• Die Studie ergab keinen Hinweis auf eine Auswirkung auf das Brustkrebsrisiko bei der Anwendung niedriger Östrogendosen, die zur Behandlung lokaler Symptome direkt über die Vagina verabreicht werden.

Die MHRA hat die Risiken der HRT in Bezug auf Brust-, Endometrium- und Eierstockkrebs zusammengefasst (9):

Zusammenfassung der Risiken und des Nutzens* von HRT bei aktueller Anwendung und aktueller Anwendung plus Nachbehandlung ab dem Alter der Menopause bis zum Alter von 69 Jahren, pro 1000 Frauen mit 5 oder 10 Jahren Anwendung von HRT (9)

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Im Jahr 2020 wurde eine Studie mit 98.611 Frauen im Alter von 50-79 Jahren mit einer Primärdiagnose von Brustkrebs zwischen 1998 und 2018 durchgeführt, die nach Alter, Allgemeinpraxis und Indexdatum mit 457.498 weiblichen Kontrollen abgeglichen wurden (10). Die Studie ergab, dass eine frühere Langzeitanwendung einer reinen Östrogentherapie und eine frühere Kurzzeitanwendung (< 5 Jahre) von Östrogen-Gestagen nicht mit einem erhöhten Risiko verbunden waren.

In einem NIHR-Alarm zu dieser Studie heißt es (10):

• Die meisten Frauen nahmen eine kombinierte Hormonersatztherapie ein, die mit einem geringen Anstieg des Brustkrebsrisikos verbunden war. Das Risiko stieg mit:
  • dem Alter der Frau, wobei das Risiko bei Frauen in den 50er Jahren weniger stark anstieg als bei Frauen in den 60er und 70er Jahren
  • der Dauer der Behandlung, wobei das Risiko bei kurzfristiger (weniger als 5 Jahre) als bei langfristiger (mehr als 5 Jahre) HRT-Behandlung geringer ist
  • die aktuelle oder kürzlich erfolgte HRT-Behandlung, die mit höheren Risiken verbunden ist als eine frühere Anwendung (vor mehr als 5 Jahren)
  • die Art des Gestagens in der kombinierten Hormonbehandlung, wobei das Risiko bei Norethisteron am höchsten und bei Dydrogesteron am niedrigsten ist.
• Die Forscher betonten, dass einige Frauen, die noch nie eine Hormonersatztherapie eingenommen hatten, trotzdem an Brustkrebs erkranken würden. Wenn z. B. eine Gruppe von 10 000 Frauen in den 50er Jahren nie eine Hormonersatztherapie eingenommen hat, würden 26 Frauen innerhalb eines Jahres trotzdem an Brustkrebs erkranken. Hätten alle 10 000 Frauen vor kurzem weniger als 5 Jahre lang eine kombinierte Hormonersatztherapie eingenommen, würden 35 Frauen an Brustkrebs erkranken. In dieser großen Gruppe von Frauen wird die HRT also mit 9 zusätzlichen Brustkrebsfällen pro Jahr in Verbindung gebracht. Das ist weniger als eine von tausend Frauen.
• Das erhöhte Risiko wurde vor allem mit kombinierten Hormonersatztherapien in Verbindung gebracht, und die Art des Gestagens machte einen Unterschied. Das Risiko stieg in ähnlicher Weise an, wenn Präparate, die einige Arten von Gestagenen (Norethisteron, Levonorgestrel oder Medroxyprogesteron) enthalten, länger als ein Jahr eingenommen wurden. Am geringsten war der Risikoanstieg bei Dydrogesteron (einer anderen Art von Progestogen).
• Selbst wenn Frauen eine kombinierte Hormonersatztherapie über einen längeren Zeitraum (mehr als 5 Jahre) einnahmen, verringerte sich das Risiko nach Beendigung der Therapie. Bei Frauen in den 50ern gab es kein zusätzliches Brustkrebsrisiko bei einer kombinierten HRT, die mehr als 5 Jahre zuvor abgesetzt wurde. Bei Frauen in den 60er und 70er Jahren war das zusätzliche Risiko gering.
• Es gab kein erhöhtes Risiko für Brustkrebs:
  • bei einer aktuellen Hormonersatztherapie, die seit einem Jahr oder weniger eingenommen wird
  • bei früherer Einnahme einer reinen Östrogen-HRT, auch wenn diese langfristig eingenommen wurde
  • bei früherer kurzzeitiger Einnahme einer kombinierten Hormonersatztherapie

Brustkrebsrisiko bei familiärer Vorbelastung mit Brustkrebs (11)

• Eine britische Modellstudie aus dem Jahr 2024 ergab, dass für eine Frau mit "durchschnittlicher" Familienanamnese, die keine MHT einnimmt, das kumulative Brustkrebsrisiko (Alter 50-80 Jahre) 9,8 % und das Risiko, an Brustkrebs zu sterben, 1,7 % beträgt.
  • In diesem Modell wurde berechnet, dass eine 5-jährige Exposition gegenüber kombinierten zyklischen MHT (Alter 50-55 Jahre) diese Risiken auf 11,0 % bzw. 1,8 % erhöht.
• Für eine Frau mit einer "starken" Familienanamnese, die keine MHT einnimmt, beträgt das kumulative Brustkrebsrisiko 19,6 % (Alter 50-80 Jahre), und das Risiko, an Brustkrebs zu sterben, 3,2 %. Bei einer 5-jährigen Exposition gegenüber MHT (Alter 50-55 Jahre) steigen diese Risiken laut diesem Modell auf 22,4 % bzw. 3,5 %. (11)
  • Bei einer "durchschnittlichen" 51-Jährigen, die 5 Jahre lang eine kombinierte HRT einnimmt, liegt die Wahrscheinlichkeit, an Brustkrebs zu erkranken, bei 1:67.
    • bei Personen mit einer ausgeprägten Familienanamnese liegt die entsprechende Wahrscheinlichkeit bei 1:30
  • Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass, obwohl Personen mit einer signifikanten ("starken") familiären Brustkrebsanamnese ein erheblich erhöhtes Ausgangsrisiko für die Entwicklung von Brustkrebs haben, der größte Teil der Brustkrebsinzidenz und -sterblichkeit für diese Gruppe auf ihr Ausgangsrisiko und nicht auf die zusätzliche HRT im Alter von 50 Jahren zurückzuführen ist.

Anmerkung:

Jedes Brustkrebsrisiko sollte im Zusammenhang mit dem Gesamtnutzen und den Risiken der Hormontherapie in den Wechseljahren (MHT) betrachtet werden, einschließlich der Kontrolle der Wechseljahrsbeschwerden, der Verbesserung der Lebensqualität und der langfristigen Auswirkungen auf die Knochen- und Herz-Kreislauf-Gesundheit. Die Entscheidung über die Einnahme von MHT, die MHT-Dosis und die Dauer der Einnahme sollte individuell getroffen werden, nachdem die Vorteile und Risiken mit den Frauen besprochen wurden, um ihnen zu helfen, eine informierte Entscheidung über ihre Gesundheit und Versorgung zu treffen.

Referenz:

1. Collaborative Group on Hormonal Factors for Breast Cancer. Brustkrebs und Hormonersatztherapie: Collaborative reanalysis from 51 individual epidemiological studies. Lancet 1997; 350: 1047-1060
2. Autorengruppe für die Women's Health Initiative Investigators. Risiken und Nutzen von Östrogen plus Gestagen bei gesunden postmenopausalen Frauen. JAMA 2002; 288: 321- 333
3. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al; Womens's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: The Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 2004; 291: 1701-12
4. Million Women Study Collaborators. Brustkrebs und Hormonersatztherapie in der Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-427
5. Gigerenzer G. How innumeracy can be exploited, In Reckoning with Risk, publishers Penguin Group, 2003
6. National Institute for Health and Care Excellence; Menopause; Klinische Leitlinie - Methoden, Erkenntnisse und Empfehlungen (NG23), 2015 www.nice.org.uk/guidance/ ng23
7. Collaborative Group on Hormonal Factors for Breast Cancer. Art und Zeitpunkt der Hormontherapie in den Wechseljahren und das Brustkrebsrisiko: Meta-Analyse der weltweiten epidemiologischen Evidenz bei einzelnen Teilnehmerinnen, doi.org/10.1016/S0140- 6736(19)31709-X
8. Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK et al. Association of menopausal hormone replacement therapy with breast cancer incidence and mortality during long-term follow-up of the Women's Health Initiative randomised clinical trials. JAMA, 2020; 324: 369-380.
9. MHRA (August 2019). Hormonersatztherapie und Risiko für Brustkrebs
10. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of breast cancer: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ 2020;371:m3873.
11. Huntley C et al. Bewertung des Brustkrebsrisikos für die Verschreibung einer Hormontherapie in den Wechseljahren bei Frauen mit einer familiären Brustkrebsvorgeschichte. Britische Zeitschrift für Allgemeinmedizin 9 Mai 2024