MTHFR-Allel und Homocystein

• Es gibt Hinweise darauf, dass mäßig erhöhte Homocystein-Plasmaspiegel (mäßige Hyperhomocysteinämie) in der Allgemeinbevölkerung weit verbreitet sind - dies spiegelt weniger kritische Defekte im Methionin-Stoffwechsel und einen Mangel an Ernährungsfaktoren (Folsäure, B12 und möglicherweise B6) wider
• Es gibt inzwischen Belege dafür, dass eine mäßige Hyperhomocysteinämie mit einem erhöhten Risiko für vaskuläre Ereignisse wie Schlaganfall, koronare Herzkrankheit und Venenthrombose einhergeht. Möglicherweise ist ein erhöhter Homocysteinspiegel jedoch nur ein Marker für ein bestehendes Risiko und eine atherogene Ernährung (d. h. ein Mangel an Obst und Gemüse sowie an B-Vitaminen)
• Folsäureergänzung senkt den Homocysteinspiegel
• randomisierte, kontrollierte Studien zur Folsäuresupplementierung in der Primär- und Sekundärprävention von Gefäßerkrankungen werden die kausale Rolle (oder auch nicht) erhöhter Homocysteinkonzentrationen aufzeigen
  • Es gibt Belege dafür, dass bei Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention unterziehen mussten, eine homocysteinsenkende Behandlung mit Folsäure, Vitamin B12 und Vitamin B6 die Notwendigkeit wiederholter Revaskularisationen und nachteiliger koronarer Ergebnisse reduzierte (3)
  • Die Erkenntnisse aus neueren Studien sind jedoch enttäuschend
    • In der Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2-Studie (4) verringerten Nahrungsergänzungsmittel mit einer Kombination aus Folsäure und den Vitaminen B6 und B12 das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Gefäßerkrankungen nicht.
    • Die NORVIT-Studie untersuchte die Einnahme von Folsäure plus Vitamin B12 oder Vitamin B6 nach einem Myokardinfarkt und stellte fest, dass die Behandlung mit B-Vitaminen das Risiko einer erneuten kardiovaskulären Erkrankung nach einem akuten Myokardinfarkt nicht senkte. Die Autoren stellten fest, dass die kombinierte Behandlung mit B-Vitaminen eine schädliche Wirkung hat und dass eine solche Behandlung daher nicht empfohlen werden sollte (5)
    • Die Vitamin-Interventionsstudie zur Schlaganfallprävention zeigt, dass eine zweijährige Behandlung mit Vitaminen bei 3.680 Patienten mit Schlaganfall zwar den Homocysteinspiegel deutlich senkt, aber die Rate künftiger vaskulärer Ereignisse nicht verringert (6)
• In einer Übersichtsarbeit heißt es: "... es zeichnet sich ein Konsens darüber ab, dass die Hypothese, dass die Senkung des Homocysteinspiegels durch Vitamine künftige kardiovaskuläre Ereignisse verringern kann, falsch ist. Wenn wir annehmen müssen, dass der epidemiologisch reproduzierbare Zusammenhang zwischen Homocystein und Gefäßerkrankungen tatsächlich besteht, wie es den Anschein hat, dann ist er möglicherweise weitaus komplexer als bisher angenommen und erfordert weitere Überlegungen. Klinisch gesehen gibt es heute kaum noch eine Rechtfertigung für die Einnahme von Folsäure oder B-Vitaminen bei Patienten mit etablierten kardiovaskulären Erkrankungen, unabhängig davon, ob sie erhöhte Homocysteinwerte aufweisen oder nicht....(7)"
• im Hinblick auf die Primärprävention von Schlaganfällen (8,9):
  • Eine Meta-Analyse kam zu dem Schluss, dass "unsere Ergebnisse darauf hindeuten, dass eine Folsäuresupplementierung das Schlaganfallrisiko in der Primärprävention wirksam verringern kann" (8)
  • Die Forscher der HOPE-2-Studie haben die Schlaganfall-Ergebnisse von Teilnehmern der HOPE-2-Studie analysiert, bei der 5522 Erwachsene mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung nach dem Zufallsprinzip 5 Jahre lang eine tägliche Kombination aus 2,5 mg Folsäure, 50 mg Vitamin B6 und 1 mg Vitamin B12 oder ein entsprechendes Placebo erhielten
    • Die Inzidenzrate von Schlaganfällen betrug 0,88 pro 100 Personenjahre in der Vitamintherapiegruppe und 1,15 pro 100 Personenjahre in der Placebogruppe - die Hazard Ratio [HR], 0,75; 95% (CI, 0,59-0,97) war signifikant
    • Die Vitamintherapie verringerte auch das Risiko eines nicht tödlichen Schlaganfalls signifikant (HR, 0,72; 95% CI, 0,54-0,95), hatte jedoch keinen Einfluss auf das neurologische Defizit nach 24 Stunden (P=0,45) oder die funktionelle Abhängigkeit bei Entlassung oder nach 7 Tagen (OR, 0,95; 95% CI, 0,57-1,56)
    • Diese Studiendaten legen nahe, dass eine homocysteinsenkende Therapie das Schlaganfallrisiko senken kann (9).

Anmerkungen:

• Homocysteinspiegel und Schlaganfall:
  • Personen, die homozygot für das T-Allel des MTHFR C677T-Polymorphismus sind, haben höhere Plasmahomocysteinkonzentrationen (Phänotyp) als Personen mit dem CC-Genotyp
  • Es gibt epidemiologische Belege (10) dafür, dass die beobachtete Erhöhung des Schlaganfallrisikos bei Personen, die homozygot für das MTHFR-T-Allel sind, in etwa derjenigen entspricht, die aufgrund der durch diese Variante bedingten Unterschiede in der Homocysteinkonzentration vorhergesagt wird. Diese Übereinstimmung steht im Einklang mit einem kausalen Zusammenhang zwischen Homocysteinkonzentration und Schlaganfall.

Referenzen:

1. Britische Herzstiftung, Factfile 3/2000.
2. Ann Intern Med 1999;131:363-75.
3. Schnyder G et al. Wirkung einer homocysteinsenkenden Therapie mit Folsäure, Vitamin B12 und Vitamin B6 auf das klinische Ergebnis nach perkutanen Koronarinterventionen: die Swiss Heart Study: eine randomisierte kontrollierte Studie. JAMA (2002), 288, 937-9
4. Lonn E et al. Homocystein-Senkung mit Folsäure und B-Vitaminen bei Gefäßkrankheiten. N Engl J Med. 2006 Apr 13;354(15):1567-77.
5. Bonaa KH et al. Homocystein-Senkung und kardiovaskuläre Ereignisse nach akutem Myokardinfarkt. N Engl J Med. 2006 Apr 13;354(15):1578-88
6. Toole JF et al. Senkung von Homocystein bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall zur Vorbeugung von wiederkehrenden Schlaganfällen, Herzinfarkten und Todesfällen: die randomisierte kontrollierte Studie Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP). JAMA 2004;291:565-75.
7. BJC 2007;14(2):69-70.
8. Wang X et al.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis.Lancet. 2007 ;369:1876-82.
9. Saposnik G et al.; Heart Outcomes Prevention Evaluation 2 Investigators. Homocystein-senkende Therapie und Schlaganfallrisiko, -schwere und -behinderung: zusätzliche Erkenntnisse aus der HOPE 2-StudieStroke. 2009 Apr;40(4):1365-72.
10. Casas JP et al. Homocystein und Schlaganfall: Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang durch Mendelsche Randomisierung. Lancet 2005;365:224-32