Angioneurotisches Ödem

Das hereditäre angioneurotische Ödem ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch einen Mangel an C1-Esterase-Inhibitor verursacht wird (1).

Der C1-Esterase-Inhibitor ist ein Protein, das hauptsächlich in der Leber und zu einem gewissen Teil auch von aktivierten Monozyten und anderen Zelltypen gebildet wird. Der C1-Esterase-Inhibitor ist der wichtigste Regulator bei der Aktivierung des

• Komplementsystems
• Kontaktsystem (Kallikrein-Kinin-System)
• der Gerinnungskaskade sowie des fibrinolytischen Weges (in geringerem Maße) (2), (3)

Bei einem Mangel an C1-Esterase-Inhibitor kommt es zu einer

• kommt es zu einer unangemessenen Aktivierung des Komplementwegs
• kommt es zu einem Anstieg der Kallikrein-Produktion (was zur Bildung von Bradykinin führt, einem Faktor der Gefäßpermeabilität) (2), (3).

Eine Dysregulation sowohl des Komplement- als auch des Kontaktsystems gilt als der wichtigste pathogenetische Mechanismus des hereditären Angioödems (3).

Klinisch leiden die Patienten unter Ödemen der Haut und der Schleimhäute. Bei einer Beeinträchtigung der Atemwege kann es zu Todesfällen kommen.

Das hereditäre angioneurotische Ödem betrifft etwa einen von 50.000 Menschen aller ethnischen Gruppen (4):

• Es wird autosomal-dominant vererbt
• die Häufigkeit und Schwere der Symptome variieren; Betroffene können wenige oder gar keine Symptome aufweisen
• Das hereditäre Angioödem (HAE) ist auf einen Mangel an C1-Inhibitor (C1-INH) zurückzuführen
  • (HAE-C1-INH) ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die durch wiederkehrende Anfälle subkutaner und/oder submukosaler Schwellungen gekennzeichnet ist (5)
    • (HAE-C1-INH) ist eine autosomal-dominante Erkrankung, die auf Mutationen im SERPING1-Gen Gen
    • HAE-C1-INH wird entweder durch quantitative Defizite oder durch eine gestörte Produktion von C1-INH verursacht, was zu einer unkontrollierten Plasma-Kallikrein-Aktivität, einer übermäßigen Freisetzung von Bradykinin und daraus resultierenden Angioödemen führt
    • Die Anfälle sind unvorhersehbar, gehen oft mit einer erheblichen Morbidität einher und können infolge einer Erstickung durch ein Kehlkopfangioödem tödlich verlaufen (6)
      • Die durchschnittliche Häufigkeit der Anfälle bei unbehandelten Patienten liegt bei etwa alle zwei Wochen
      • wobei einzelne Anfälle 3 bis 5 Tage andauern, bevor sie vollständig abklingen
      • Die Kombination aus Erstickungsrisiko, Unvorhersehbarkeit, Schweregrad und Häufigkeit der Anfälle rechtfertigt eine prophylaktische Behandlung; die Möglichkeit, HAE-C1-INH an die nächste Generation weiterzugeben, trägt zu einer schweren Krankheitslast mit deutlich eingeschränkter Lebensqualität bei

Anmerkungen (7):

• Erworbene Formen des C1-Inhibitor-Mangels
  • können durch die Bindung von Autoantikörpern an den C1-Inhibitor oder durch einen Abbau des C1-Inhibitors infolge einer C1-Aktivierung durch Paraprotein entstehen
  • Untersuchungen zeigen typischerweise reduzierte Komplement-C4-Spiegel und können niedrige C1-Inhibitor-Spiegel sowie das Vorhandensein eines Paraproteins aufzeigen
• Unter Berücksichtigung der Unterklassifizierung des erblichen C1-Esterase-Mangels (8):
  • HAE Typ I
    • Etwa 85 % der Patienten leiden an HAE Typ I (Typ-I-C1-INH-HAE), der durch einen Mangel an C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH) gekennzeichnet ist
  • HAE Typ II (Typ-II-C1-INH-HAE)
    • macht etwa 15 % der Fälle aus und ist mit einer Funktionsstörung des C1-INH bei normalen C1-INH-Spiegeln verbunden
  • Die Typen I und II des HAE werden durch Mutationen im SERPING1 Gen, das für C1-INH kodiert
  • Typ-III-HAE
    • Bei diesem Typ von HAE sind sowohl die C1-INH-Spiegel als auch die Funktion von C1-INH normal (HAE-nl-C1INH)
    • in Verbindung mit spezifischen genetischen Mutationen (d. h. F12, ANGPT1, HS3ST6, PLG, MYOFund KNG1), obwohl bei vielen Patienten mit HAE-nl-C1INH bislang keine genetische Mutation identifiziert wurde

Quelle:

• 1. Tarzi M.D. et al. Eine Bewertung der zur Diagnose und Überwachung eines C1-Inhibitor-Mangels verwendeten Tests: Ein normaler C4-Serumspiegel schließt ein hereditäres Angioödem nicht aus. Clin Exp Immunol. 2007; 149(3): 513–516
• 2. Davis A.E. Neue Therapien, die auf die Pathophysiologie des hereditären Angioödems abzielen. Clin Mol Allergy. 2008; 6:2
• 3. Gompels M.M. et al. C1-Inhibitor-Mangel: Konsensdokument. Clin Exp Immunol. 2005; 139(3): 379–394
• 4. Zuraw B.L. Hereditäres Angioödem. NEJM 2008: 359:1027–1036
• 5. Farkas H., Stobiecki M., Peter J. et al. Langzeitsicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat bei hereditärem Angioödem: Die offene APeX-S-Studie. Clin Transl Allergy. 2021;11(4):e12035. doi:10.1002/clt2.12035
• 6. Zuraw B et al. Einmal täglich oral verabreichtes Berotralstat zur Vorbeugung von Anfällen des hereditären Angioödems: Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie. J Allergy Clin Immunol. Juli 2021;148(1):164–172.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2020.10.015. Online-Veröffentlichung: 21. Oktober 2020. PMID: 33098856
• 7. Powell RJ et al.; British Society for Allergy and Clinical Immunology (BSACI). BSACI-Leitlinien zur Behandlung von chronischer Urtikaria und Angioödem. Clin Exp Allergy. Mai 2007;37(5):631–50.
• 8. Valerieva A, Longhurst HJ. Behandlung des hereditären Angioödems – einzelne oder mehrere Wege zur Linderung. Front Allergy. 12. September 2022;3:952233.