An der JUPITER-Studie nahmen gesunde Probanden teil, die nach herkömmlichen Maßstäben keine hohen Cholesterinwerte aufwiesen
Das Aufnahmekriterium eines Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterinspiegels von weniger als 130 mg pro Deziliter (3,4 mmol pro Liter) liegt unter dem derzeit empfohlenen Schwellenwert für die Einleitung einer pharmakologischen Behandlung zur Primärprävention, obwohl eine Behandlung bei diesem Wert bei Patienten mit klinischer Koronarerkrankung oder Diabetes angezeigt ist
In der JUPITER-Studie war ein hochsensitiver C-reaktiver Proteingehalt von 2,0 mg pro Liter oder höher ein zusätzliches Aufnahmekriterium, um Personen mit höherem Risiko zu identifizieren.
Primärer Endpunkt war das Auftreten eines ersten schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses, definiert als nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris, arterieller Revaskularisierungseingriff oder bestätigter Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen
Die Studie mit fast 18.000 Patienten wurde nach nur 1,9 der vorgesehenen 4 Jahre Nachbeobachtungszeit abgebrochen, als das Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium eine signifikante Verringerung des primären Endpunkts bei den Teilnehmern feststellte, die Rosuvastatin erhielten (142 primäre Ereignisse gegenüber 251 in der Placebogruppe; Hazard Ratio, 0,56; 95 % Konfidenzintervall [CI], 0,46 bis 0,69)
eine ähnliche Verringerung gab es bei einer Kombination der wichtigeren harten Endpunkte: Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod durch kardiovaskuläre Ursachen (83 Ereignisse in der Rosuvastatin-Gruppe gegenüber 157 in der Placebo-Gruppe; Hazard Ratio, 0,53; 95 % CI, 0,40 bis 0,69)
Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass:
Bei scheinbar gesunden Personen ohne Hyperlipidämie, aber mit erhöhten Werten des hochsensitiven C-reaktiven Proteins, reduzierte Rosuvastatin signifikant die Inzidenz schwerer kardiovaskulärer Ereignisse.
Details der Jupiter-Studie
Erhöhte Werte des Entzündungs-Biomarkers hochsensibles C-reaktives Protein sagen kardiovaskuläre Ereignisse voraus
Die derzeitigen Behandlungsalgorithmen zur Vorbeugung von Herzinfarkt, Schlaganfall und Tod durch kardiovaskuläre Ursachen empfehlen eine Statintherapie für Patienten mit etablierter Gefäßerkrankung, Diabetes und offenkundiger Hyperlipidämie.
Die Hälfte aller Herzinfarkte und Schlaganfälle treten jedoch bei scheinbar gesunden Männern und Frauen auf, deren Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterinspiegel unter den derzeit empfohlenen Behandlungsschwellenwerten liegt.
Die Messung des hochsensitiven C-reaktiven Proteins, eines Entzündungs-Biomarkers, der unabhängig von der Höhe des LDL-Cholesterinspiegels künftige Gefäßereignisse vorhersagt, verbessert die globale Risikoklassifizierung.
Es wurde bereits gezeigt, dass eine Statintherapie den Spiegel des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins senkt und dass bei gesunden Personen, Patienten mit stabiler Koronarerkrankung und solchen mit akutem Koronarsyndrom das Ausmaß des mit einer Statintherapie verbundenen Nutzens zum Teil mit dem erreichten Spiegel des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins korreliert
Studiendesign:
17 802 scheinbar gesunde Männer und Frauen mit einem LDL-Cholesterinspiegel von weniger als 130 mg pro Deziliter (3,4 mmol pro Liter) und einem Spiegel des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins von 2,0 mg pro Liter oder mehr wurden nach dem Zufallsprinzip Rosuvastatin, 20 mg täglich, oder Placebo zugeteilt und hinsichtlich des Auftretens des kombinierten primären Endpunkts Myokardinfarkt, Schlaganfall, arterielle Revaskularisierung, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris oder Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen beobachtet
Männer im Alter von 50 Jahren oder älter und Frauen im Alter von 60 Jahren oder älter konnten an der Studie teilnehmen, wenn sie keine Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hatten und bei der ersten Untersuchung einen LDL-Cholesterinspiegel von weniger als 130 mg pro Deziliter (3,4 mmol pro Liter) und einen Wert des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins von 2,0 mg pro Liter oder mehr aufwiesen. Weitere Voraussetzungen für die Aufnahme in die Studie waren die Bereitschaft zur Teilnahme für die Dauer der Studie, die schriftliche Einwilligung nach Aufklärung und ein Triglyzeridspiegel von weniger als 500 mg pro Deziliter (5,6 mmol pro Liter).
Ausschlusskriterien waren die frühere oder derzeitige Anwendung einer lipidsenkenden Therapie, die derzeitige Anwendung einer postmenopausalen Hormonersatztherapie, Anzeichen einer Leberfunktionsstörung (ein Alanin-Aminotransferase-Spiegel, der mehr als das Doppelte des oberen Grenzwerts des Normalbereichs betrug), ein Kreatinkinase-Spiegel, der mehr als das Dreifache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs betrug, ein Kreatinin-Spiegel, der höher als 2,0 mg pro Deziliter war (176.8 µmol pro Liter), Diabetes, unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >190 mm Hg oder diastolischer Blutdruck >100 mm Hg), Krebserkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre vor Studienbeginn (mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut), unkontrollierte Schilddrüsenunterfunktion (ein schilddrüsenstimulierender Hormonspiegel, der mehr als das 1,5-fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs betrug) sowie Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der jüngeren Vergangenheit oder eine andere Erkrankung, die die Sicherheit oder den erfolgreichen Abschluss der Studie beeinträchtigen könnte. Da eine zentrale wissenschaftliche Hypothese der Studie die Rolle einer zugrunde liegenden niedriggradigen Entzündung betraf, die sich durch erhöhte Werte des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins nachweisen lässt, wurden Patienten mit entzündlichen Erkrankungen wie schwerer Arthritis, Lupus oder entzündlichen Darmerkrankungen ebenso ausgeschlossen wie Patienten, die Immunsuppressiva wie Cyclosporin, Tacrolimus, Azathioprin oder orale Langzeit-Glukokortikoide einnehmen.
alle potenziell in Frage kommenden Probanden durchliefen eine 4-wöchige Einführungsphase, in der sie ein Placebo erhielten. Der Zweck dieser Phase bestand darin, eine Gruppe bereitwilliger und geeigneter Teilnehmer zu ermitteln, die während dieses Zeitraums eine gute Compliance (definiert als Einnahme von mehr als 80 % aller Studientabletten) aufwiesen. Nur Probanden, die die Run-in-Phase erfolgreich abgeschlossen hatten, wurden in die Studie aufgenommen.
Primärer Endpunkt war das Auftreten eines ersten schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses, definiert als nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris, ein arterieller Revaskularisierungseingriff oder bestätigter Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Komponenten des primären Endpunkts, die einzeln betrachtet wurden - arterielle Revaskularisierung oder Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod aus kardiovaskulären Gründen - sowie Tod aus jeglicher Ursache.
Studienergebnisse:
Die Studie wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,9 Jahren (maximal 5,0 Jahre) abgebrochen. Rosuvastatin senkte den LDL-Cholesterinspiegel um 50 % und den Spiegel des hochsensitiven C-reaktiven Proteins um 37 %.
Die Raten für den primären Endpunkt betrugen 0,77 bzw. 1,36 pro 100 Personenjahre Nachbeobachtungszeit in der Rosuvastatin- bzw. Placebogruppe (Hazard Ratio für Rosuvastatin, 0,56; 95 % Konfidenzintervall [CI], 0,46 bis 0,69; P<0,00001)
Raten von 0,17 und 0,37 für Myokardinfarkte (Hazard Ratio, 0,46; 95% CI, 0,30 bis 0,70; P=0,0002), 0,18 und 0,34
Schlaganfall (Hazard Ratio, 0,52; 95% CI, 0,34 bis 0,79; P=0,002), 0,41 und 0,77 für Revaskularisation oder instabile Angina pectoris (Hazard Ratio, 0,53; 95% CI, 0,40 bis 0,70; P<0,00001), 0,45 und 0,85 für den kombinierten Endpunkt von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod durch kardiovaskuläre Ursachen (Hazard Ratio, 0,53; 95% CI, 0,40 bis 0,69; P<0,00001
Bei den Rosuvastatin-Teilnehmern lag der mediane LDL-Cholesterinspiegel nach 12 Monaten bei 55 mg pro Deziliter (1,4 mmol pro Liter) (Interquartilsbereich, 44 bis 72 [1,1 bis 1,9]) und der mediane Spiegel des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins bei 2,2 mg pro Liter (Interquartilsbereich, 1,2 bis 4,4)
Beim 12-Monats-Besuch wies die Rosuvastatin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe im Median einen um 50 % niedrigeren LDL-Cholesterinspiegel (mittlerer Unterschied, 47 mg pro Deziliter [1,2 mmol pro Liter]), einen um 37 % niedrigeren Medianwert des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins und einen um 17 % niedrigeren Medianwert der Triglyceride auf (P<0,001 für alle drei Vergleiche)
Die Effekte hielten während des gesamten Studienzeitraums an.
Nach 12 Monaten war der mediane HDL-Cholesterinspiegel in der Rosuvastatin-Gruppe um 4 % höher als in der Placebo-Gruppe (P<0,001), aber dieser Effekt war zum Zeitpunkt des Studienabschlusses nicht mehr vorhanden (P=0,34)
Zum Zeitpunkt der Beendigung der Studie (mediane Nachbeobachtung, 1,9 Jahre; maximale Nachbeobachtung, 5,0 Jahre) waren in der Rosuvastatin-Gruppe 142 erste schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse aufgetreten, im Vergleich zu 251 in der Placebo-Gruppe.
Die Raten für den primären Endpunkt betrugen 0,77 bzw. 1,36 pro 100 Personenjahre Nachbeobachtungszeit in der Rosuvastatin- bzw. Placebogruppe (Hazard Ratio für Rosuvastatin, 0,56; 95 % Konfidenzintervall [CI], 0,46 bis 0,69; P<0,00001)
Rosuvastatin reduzierte auch signifikant die Inzidenz von Todesfällen jeglicher Ursache
Die Wirkungen waren in allen untersuchten Untergruppen konsistent, einschließlich Untergruppen, die üblicherweise als risikoarm gelten, wie Menschen mit Framingham-Risikoscores von 10 % oder weniger, Menschen mit LDL-Cholesterinwerten von 100 mg pro Deziliter oder weniger, Menschen ohne metabolisches Syndrom und Menschen mit erhöhten Werten des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins, aber ohne andere wichtige Risikofaktoren
Die Studie zeigte auch eine deutliche Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse unter einer Statintherapie bei Frauen sowie bei schwarzen und hispanischen Bevölkerungsgruppen, für die es nur wenige Daten zur Primärprävention gibt.
Die Rosuvastatin-Gruppe wies keinen signifikanten Anstieg von Myopathien oder Krebs auf, hatte aber eine höhere Inzidenz von Diabetes nach Angaben des Arztes
bei scheinbar gesunden Personen ohne Hyperlipidämie, aber mit erhöhten Werten des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins, reduzierte Rosuvastatin die Häufigkeit schwerer kardiovaskulärer Ereignisse signifikant
Anmerkungen:
CRP als Screening-Test zur Identifizierung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Bei der Beurteilung, wie der Test auf hochempfindliches C-reaktives Protein in der Praxis eingesetzt werden kann, ist es wichtig zu verstehen, wie die Teilnehmer an JUPITER ausgewählt wurden
89.890 Probanden, die an einer klinischen Untersuchung teilnahmen, wurden offenbar vorselektiert, um diejenigen auszuschließen, die bereits eine lipidsenkende Therapie, Diabetes, erhöhte Serumkreatininwerte oder schlecht eingestellten Bluthochdruck hatten.
Beim Screening wurden etwa 80 % der verbleibenden Probanden ausgeschlossen, die meisten wegen ihres LDL-Cholesterinspiegels oder ihres hochsensitiven C-reaktiven Proteins. Um zu verstehen, wer von einem Test auf hochempfindliches C-reaktives Protein profitieren könnte, sollte detailliert analysiert werden, wie sich das geschätzte (und tatsächliche) kardiovaskuläre Risiko der untersuchten Personen auf der Grundlage ihrer Werte an hochempfindlichem C-reaktivem Protein verändert hat, insbesondere im Verhältnis zu allgemein anerkannten Risikogrenzen und in wichtigen Untergruppen wie Frauen
relatives Risiko:
Die mit der Statintherapie in JUPITER erzielten relativen Risikoreduktionen waren eindeutig signifikant.
frühere Statin-Studien (von denen die meisten Kriterien für die Aufnahme in die Studie den LDL-Cholesterinspiegel zugrunde legten) berichteten im Allgemeinen über eine 20-prozentige Verringerung des Gefäßrisikos pro 1 mmol pro Liter (38,7 mg pro Deziliter) absoluter Senkung des LDL-Cholesterinspiegels
hätte in unserer Studie eine anteilige Verringerung der Zahl der Ereignisse um etwa 25 % vorausgesagt. Die in der JUPITER-Studie beobachtete Verringerung des Risikos, bei der die Aufnahme in die Studie auf erhöhten Werten des hochsensitiven C-reaktiven Proteins und nicht auf erhöhten LDL-Cholesterinwerten beruhte, war jedoch fast doppelt so hoch und zeigte einen größeren relativen Nutzen als der, der in den meisten früheren Statinstudien festgestellt wurde
jedoch...absolute Unterschiede im Risiko sind klinisch wichtiger als relative Risikominderungen bei der Entscheidung, ob eine medikamentöse Therapie empfohlen wird, da der absolute Nutzen der Behandlung groß genug sein muss, um die damit verbundenen Risiken und Kosten zu rechtfertigen
Der Anteil der Teilnehmer mit schweren kardialen Ereignissen in der JUPITER-Studie wurde von 1,8 % (157 von 8901 Probanden) in der Placebo-Gruppe auf 0,9 % (83 von 8901 Probanden) in der Rosuvastatin-Gruppe reduziert; somit wurden 120 Teilnehmer 1,9 Jahre lang behandelt, um ein Ereignis zu verhindern
Risiko für Diabetes
signifikant höhere glykosylierte Hämoglobinwerte und eine höhere Inzidenz von Diabetes in der Rosuvastatin-Gruppe in JUPITER (3,0 % gegenüber 2,4 % in der Placebogruppe; P=0,01)
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