Adjuvante Therapie bei Brustkrebs im Frühstadium

Bei der adjuvanten Therapie handelt es sich um eine systemische Therapie im Anschluss an eine lokoregionale Behandlung (Operation) (1,2,3,4,5,6)

• mehr als 50 % der Frauen mit operablem Brustkrebs, die nur eine lokoregionale Behandlung erhalten, sterben an einer metastasierten Erkrankung
  • dies ist ein Hinweis auf das Vorhandensein von Mikrometastasen bei der ersten klinischen Präsentation
  • Die wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung einer metastasierten Erkrankung sind:
    • Befall der Axillarknoten
    • schlechter histologischer Grad
    • große Tumorgröße
    • histologischer Nachweis einer lymphatischen Invasion um den Tumor herum
    • das Fehlen von Östrogen- und Gestagenrezeptoren und die Überexpression des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) sind ebenfalls mit einer ungünstigen Prognose verbunden
      
      
  • Das Überleben dieser Frauen kann durch eine systemische medikamentöse Behandlung, einschließlich endokriner Therapie, Chemotherapie oder gezielter Therapie mit Trastuzumab in Verbindung mit einer Operation verbessert werden.
    
    
  • Es stehen verschiedene Möglichkeiten der adjuvanten Therapie zur Verfügung, die nachweislich die jährlichen Raten von Tumorrezidiven und Todesfällen senken:
    • Chemotherapie, Oophorektomie (einschließlich der Verwendung von Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga), Tamoxifen und Aromatasehemmer bei postmenopausalen Frauen
    • eine adjuvante endokrine Therapie ist nur bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem Krebs oder Progesteronrezeptor-positivem Krebs wirksam
    • Welche adjuvante Behandlung gewählt wird, hängt vom Rückfallrisiko, dem potenziellen Nutzen der verschiedenen Behandlungen, dem Östrogenrezeptorstatus, dem Alter der Patientin und der Akzeptanz der Behandlung durch die Patientin ab.
    • Wichtige Faktoren, die die Wahl der Behandlung beeinflussen, sind Alter und Menopausenstatus
    • Zu den Optionen für die adjuvante Therapie gehören:
      • Tamoxifen
        • ein partieller Östrogenagonist (wirkt antagonistisch bei Brustkrebs, hat aber agonistische Wirkungen auf Endometrium, Lipide und Knochen)
        • ist wirksamer, wenn es über fünf statt über zwei Jahre verabreicht wird, aber es gibt keine Belege dafür, dass Tamoxifen einen zusätzlichen Nutzen bringt, wenn es länger als fünf Jahre eingenommen wird, und es kann sogar schädlich sein
        • führt zu einer Verringerung des Risikos für kontralateralen Brustkrebs um 40-50 %
        • kann bei HER2-positiven Tumoren weniger wirksam sein
        • ist wirksamer, wenn es nach einer Chemotherapie (wenn diese ebenfalls angezeigt ist) und nicht gleichzeitig verabreicht wird
      • Aromatasehemmer
        • wirken durch Hemmung der Östrogensynthese
        • zu den Wirkstoffen gehören die nichtsteroidalen Wirkstoffe Anastrozol und Letrozol sowie der steroidale Wirkstoff Exemestan
        • nur bei postmenopausalen Frauen wirksam
        • führt zu einer Verbesserung des krankheits- und metastasenfreien Überlebens besser als Tamoxifen
        • Daten deuten darauf hin, dass es bei HER2-positiven Tumoren wirksamer ist als Tamoxifen
        • Daten aus der ATAC-Studie (4):
          • zeigen langfristige Sicherheitsergebnisse und belegen eindeutig die langfristige Wirksamkeit von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen als initiale adjuvante Behandlung für postmenopausale Frauen mit hormonsensitivem Brustkrebs im Frühstadium und liefern statistisch signifikante Hinweise auf einen größeren Carryover-Effekt nach 5 Jahren adjuvanter Behandlung mit Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen
      • Ophorektomie (einschließlich Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga)
        • nur bei prämenopausalen Frauen von Nutzen
        • kann bei Östrogenrezeptor-positiven Tumoren genauso wirksam sein wie ältere Chemotherapieschemata mit Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil (CMF)
        • könnte bei prämenopausalen Frauen, die weiterhin menstruieren, zu einem weiteren Nutzen nach der Chemotherapie führen
      • Chemotherapie
        • der Nutzen der Chemotherapie ist bei jüngeren Frauen am größten, ist aber bis zu einem Alter von 70 Jahren noch von Bedeutung
        • scheint bei postmenopausalen Frauen mit östrogenrezeptorreichem und HER2-negativem Brustkrebs des Grades I oder II, die eine geeignete endokrine Behandlung erhalten, keinen wesentlichen Nutzen zu bringen
        • Anthrazyklin-haltige Kombinationen mit Doxorubicin oder Epirubicin sind wirksamer als herkömmliche CMF-Chemotherapiekombinationen
        • Die Zugabe von Taxanen (und insbesondere Taxotere) zu Anthrazyklinen kann die Überlebenschancen von Frauen mit knotenpositiver Erkrankung weiter verbessern. Auch eine beschleunigte Chemotherapie (manchmal auch als dosisdichte Chemotherapie bezeichnet), die alle zwei Wochen mit hämatopoetischer Unterstützung durch Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor verabreicht wird, kann das Überleben bei knotenpositiver Erkrankung weiter verbessern
        • wenn der Krebs knotenpositiv ist, dann
          • Die Fünfjahresüberlebensrate bei Frauen mit knotenpositivem Krebs ist von etwa 65 % ohne Behandlung und von etwa 70 % mit CMF auf etwa 85 % mit modernen Anthrazyklin-Taxan-Kombinationen gestiegen.
        • Die adjuvante Chemotherapie hat einen signifikanten Überlebensvorteil bei Frauen im Alter von < 70 Jahren mit Brustkrebs mit mittlerem bis hohem Risiko.
          • der Überlebensvorteil scheint bei jüngeren Frauen größer zu sein
        • bei Östrogenrezeptor-positivem Krebs deuten die Daten darauf hin, dass eine sequentielle Behandlung mit Chemotherapie und Tamoxifen wirksamer ist als eine alleinige Behandlung
          • Daten deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit größer ist, wenn Tamoxifen nach der Chemotherapie und nicht gleichzeitig verabreicht wird.
      • Trastuzumab (Herceptin)
        • ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen die externe Domäne des Rezeptors gerichtet ist, mit klinischer Wirksamkeit als Einzelwirkstoff bei Patientinnen, deren Krebsarten HER2 überexprimieren
        • senkt das Risiko eines frühen Wiederauftretens der Krebserkrankung um etwa 50%, wenn es ein Jahr lang mit oder nach einer Chemotherapie verabreicht wird
        • bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer Chemotherapie, insbesondere mit Anthrazyklinen, besteht ein erhöhtes Risiko für Kardiotoxizität (hauptsächlich kongestives Herzversagen)
      • Bisphosphonate
        • hemmen die durch Tumore ausgelöste osteoklastische Knochenresorption
• NICE (5,6) stellt fest, dass:
  • Planung der adjuvanten Therapie
    • in Bezug auf die postoperative Beurteilung und die adjuvante Therapieplanung
      • prädiktive Faktoren
        • Bewertung des Östrogenrezeptor (ER)-Status bei allen invasiven Brustkrebsarten
        • die routinemäßige Bestimmung des Progesteronrezeptorstatus von Tumoren ist nicht angezeigt
        • Untersuchung des Status des humanen epidermalen Wachstumsrezeptors 2 (HER2) bei allen invasiven Mammakarzinomen
        • sicherstellen, dass der ER-, PR- und HER2-Status bei den prä- und postoperativen Besprechungen des multidisziplinären Teams zur Verfügung steht und erfasst wird, wenn eine systemische Behandlung besprochen wird
      • Gentests auf BRCA1- und BRCA2-Mutationen für Frauen unter 50 Jahren mit dreifach negativem Brustkrebs anzubieten, auch für Frauen ohne familiäre Vorbelastung durch Brust- oder Eierstockkrebs (6)
        
        
    • adjuvante Chemotherapie bei invasivem Brustkrebs
      • bei Patientinnen mit Brustkrebs, bei denen eine Chemotherapie angezeigt ist, ist ein Regime anzubieten, das sowohl ein Taxan als auch ein Anthrazyklin enthält. In den Zusammenfassungen der Produktmerkmale der einzelnen Taxane und Anthrazykline ist nach Unterschieden in den zugelassenen Indikationen zu suchen.
        
        
    • adjuvante endokrine Therapie bei invasivem Brustkrebs
      • Tamoxifen - initiale adjuvante endokrine Therapie für Männer und prämenopausale Frauen mit ER-positivem invasivem Brustkrebs
      • ein Aromatasehemmer - initiale adjuvante endokrine Therapie für postmenopausale Frauen mit ER-positivem invasivem Brustkrebs, die ein mittleres oder hohes Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit haben. Tamoxifen für Frauen mit geringem Risiko eines Krankheitsrückfalls oder wenn Aromatasehemmer nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind
        
        
    • Unterdrückung der Ovarialfunktion
      • Bei prämenopausalen Frauen mit ER-positivem invasivem Brustkrebs sollte zusätzlich zur endokrinen Therapie eine Unterdrückung der Eierstockfunktion in Betracht gezogen werden.
        
        
    • verlängerte endokrine Therapie
      • Postmenopausalen Frauen mit ER-positivem invasivem Brustkrebs, die ein mittleres oder hohes Risiko für ein Wiederauftreten der Erkrankung haben und seit 2 bis 5 Jahren Tamoxifen einnehmen, sollte eine erweiterte Therapie (Gesamtdauer der endokrinen Therapie von mehr als 5 Jahren) mit einem Aromatasehemmer angeboten werden.
      • Erwägung einer verlängerten Therapie (Gesamtdauer der endokrinen Therapie von mehr als 5 Jahren) mit einem Aromatasehemmer[4] für postmenopausale Frauen mit ER-positivem invasivem Brustkrebs, die ein geringes Risiko für ein Wiederauftreten der Erkrankung haben und seit 2 bis 5 Jahren Tamoxifen einnehmen
      • Erwägung einer Verlängerung der Tamoxifen-Therapie über 5 Jahre hinaus sowohl für prämenopausale als auch für postmenopausale Frauen mit ER-positivem invasivem Brustkrebs
      • endokrine Therapie
      • Ovarialsuppression/-ablation bei frühem invasivem Brustkrebs
        • Eine adjuvante Ovarialablation/-suppression sollte prämenopausalen Frauen mit ER-positivem frühem invasivem Brustkrebs, die mit Tamoxifen und, falls angezeigt, mit Chemotherapie behandelt werden, nicht angeboten werden.
        • eine adjuvante Ovarialablation/-suppression sollte zusätzlich zu Tamoxifen prämenopausalen Frauen mit ER-positivem frühem invasivem Brustkrebs angeboten werden, denen eine Chemotherapie angeboten wurde, die sich aber dagegen entschieden haben
          
          
    • biologische Therapie
      • Angebot von adjuvantem Trastuzumab für Patientinnen mit T1c und höherem HER2-positivem invasivem Brustkrebs. Verabreichung in 3-wöchigen Abständen für 1 Jahr in Kombination mit Operation, Chemotherapie, endokriner Therapie und Strahlentherapie, je nach Bedarf
      • Erwägung einer adjuvanten Behandlung mit Trastuzumab bei Patientinnen mit T1a/T1b HER2-positivem invasivem Brustkrebs unter Berücksichtigung von Komorbiditäten, prognostischen Merkmalen und möglicher Toxizität der Chemotherapie

Anmerkungen:

• In einer prospektiven Studie wurden postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs, die 5 Jahre lang eine adjuvante endokrine Therapie erhalten hatten, nach dem Zufallsprinzip entweder für weitere 2 Jahre (2-Jahres-Gruppe, insgesamt 7 Jahre) oder für weitere 5 Jahre (5-Jahres-Gruppe, insgesamt 10 Jahre) mit dem Aromatasehemmer Anastrozol behandelt (7)
  • Bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs, die bereits 5 Jahre lang eine adjuvante endokrine Therapie erhalten hatten, brachte eine Verlängerung der Hormontherapie um 5 Jahre keinen Vorteil gegenüber einer 2-jährigen Verlängerung, war aber mit einem höheren Risiko für Knochenbrüche verbunden
• Trastuzumab
  • Die Überprüfung von 7 RCTs (n=13.864) ergab, dass das Risiko eines Brustkrebsrezidivs (RR 0,66, 95% CI 0,62- 0,71) und eines Todes durch Brustkrebs (0,67, 0,61-0,73) bei Trastuzumab plus Chemotherapie im Vergleich zur Chemotherapie allein geringer war. Die absoluten Risikoreduktionen betrugen 9,0 % bzw. 6,4 % nach 10 Jahren (8)
    • Die Zugabe von Trastuzumab zur Chemotherapie bei HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium reduziert das Wiederauftreten von Brustkrebs und die Sterblichkeit um ein Drittel.

Referenz:

• (1) BMJ. 2006 Jan 28;332(7535):223-4.
• (2) BMJ 2006;332:34-37.
• (3) BMJ 2006;332:101-103.
• (4) Forbes JF et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):45-53.
• (5) NICE (März 2017).Früher und lokal fortgeschrittener Brustkrebs - Diagnose und Behandlung
• (6) NICE (Juni 2023).Frühes und lokal fortgeschrittenes Mammakarzinom: Diagnose und Behandlung
• (7) Gnant M et al. Duration of Adjuvant Aromatase-Inhibitor Therapy in Postmenopausal Breast Cancer. N Engl J Med 2021; 385:395-405
• (8) Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Trastuzumab bei HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium: eine Meta-Analyse von 13864 Frauen in sieben randomisierten Studien. Lancet Oncology 22(8):1139-1150, August 01, 2021