Clozapin

Clozapin ist ein Antipsychotikum, das zur Behandlung von Patienten mit Schizophrenie eingesetzt werden kann, die auf herkömmliche Neuroleptika nicht ansprechen oder sie nicht vertragen. Es verursacht nur wenige extrapyramidale Nebenwirkungen und kann bei der Bekämpfung der negativen Symptome der Schizophrenie wirksam sein.

Clozapin hat eine relativ geringe Affinität für D2-Rezeptoren und eine viel höhere Affinität für D4-Rezeptoren. Außerdem hat es eine gewisse Affinität für 5HT2-Rezeptoren. Es ist nicht klar, welche Aspekte genau für seine überlegene antipsychotische Wirkung bei behandlungsresistenter Schizophrenie verantwortlich sind (1).

Die wichtigste Nebenwirkung ist die Neutropänie, die nicht dosisabhängig ist und bei 1-2 % der Patienten auftritt. Aus diesem Grund ist Clozapin bei Patienten mit einer Neutropänie in der Vorgeschichte kontraindiziert. Informationen für verschreibende Ärzte zu Herzerkrankungen und Clozapin sowie Informationen hierzu sind im untenstehenden Menü verlinkt.

Ein Drittel der Patienten mit chronischer hartnäckiger Schizophrenie spricht innerhalb von 6 Wochen an, etwa zwei Drittel innerhalb eines Jahres.

Überwachung (2)

• Der Hersteller schreibt vor, dass bei Patienten, die Clozapin einnehmen, das vollständige Blutbild (insbesondere die Anzahl der weißen Blutkörperchen, der neutrophilen Granulozyten und der Blutplättchen) überwacht wird.
  • weil Clozapin in seltenen Fällen tödliche Agranulozytose, Neutropenie und Thrombozytopenie verursachen kann
• die Überwachung erfolgt in der Regel 18 Wochen lang wöchentlich, dann alle 2 Wochen für den Rest des ersten Jahres und danach alle 4 Wochen
  • Werden Dosen ausgelassen oder liegen die Ergebnisse außerhalb der erforderlichen Grenzwerte, kann die Häufigkeit der Überwachung erhöht werden.

Überwachung der Plasmaspiegel (2)

• MHRA (https://www.gov.uk/drug-safety-update/clozapine-and-other-antipsychotics-monitoring-blood-concentrations-for-toxicity) empfiehlt die Überwachung der Plasmaspiegel von Clozapin auf Toxizität in bestimmten klinischen Situationen, z. B. wenn:
  • ein Patient mit dem Rauchen aufhört oder auf eine E-Zigarette/NRT umsteigt
  • Begleitmedikamente den Clozapinspiegel im Blut erhöhen können
  • ein Patient eine Lungenentzündung oder eine andere schwere Infektion hat
  • der Verdacht auf einen verminderten Clozapin-Stoffwechsel besteht
  • der Verdacht auf Toxizität besteht

• die Clozapin-Dosis muss möglicherweise reduziert werden, wenn der Patient mit dem Rauchen aufhört oder eine schwere Infektion hat, um das Risiko einer Toxizität zu verringern
• Die Plasmaspiegel müssen überprüft werden, wenn die Patienten mit dem Rauchen beginnen bzw. es wieder aufnehmen.

Zielbereich

• Es wird ein therapeutisches Fenster von 0,35 mg/L bis 0,6 mg/L empfohlen (2)

Unzureichendes Ansprechen auf eine antipsychotische Behandlung bei Schizophrenie und Verwendung von Clozapin (1)

• Clozapin sollte eingesetzt werden, wenn die Symptome trotz sequentieller Anwendung von mindestens zwei verschiedenen Antipsychotika, von denen eines ein Nicht-Clozapin-Antipsychotikum der zweiten Generation sein sollte, nicht ausreichend angesprochen haben
  • Wenn die Symptome auf eine optimierte Clozapin-Dosis nicht ausreichend angesprochen haben, sollten die Diagnose, die Therapietreue, die Teilnahme an und die Inanspruchnahme von psychologischen Behandlungen sowie andere mögliche Ursachen für das Nichtansprechen überprüft und die therapeutischen Wirkstoffspiegel gemessen werden, bevor ein zweites Antipsychotikum zur Ergänzung von Clozapin angeboten wird. Das zweite Medikament sollte die häufigen Nebenwirkungen von Clozapin nicht verstärken. Ein angemessener Versuch der Augmentation kann bis zu 8-10 Wochen dauern.

Empfehlungen für die routinemäßige Überwachung des Blutbildes im Hinblick auf das Risiko einer Agranulozytose (3)

Clozapin erhöht das Risiko für Neutropänie und Agranulozytose. Um dieses Risiko zu minimieren, wird eine regelmäßige Überwachung des Blutbildes durchgeführt. Neue Erkenntnisse haben zu überarbeiteten Überwachungsempfehlungen geführt.

Überarbeitete Grenzwerte für die absolute Neutrophilenzahl (ANC)

• Die Überwachungsanforderung für die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) wurde gestrichen, da die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ausreichend ist.
• Die ANC-Schwellenwerte für den Beginn und die Fortsetzung der Behandlung wurden entsprechend den Standarddefinitionen für leichte (ANC: 1000-1500/mm³), mittelschwere (ANC: 500-999/mm³) und schwere Neutropenie (ANC <500/mm³) geändert.
• Die Einführung von Clozapin wird nur bei Patienten mit ANC ≥1500/mm3 (≥1,5x109/L) und bei Patienten mit bestätigter BEN (benigne ethnische Neutropänie) mit ANC ≥1000/mm3 (≥1,0x109/L) empfohlen.

Überarbeitete Anforderungen an die ANC-Überwachung:

Der ANC-Wert des Patienten muss wie folgt überwacht werden:

• wöchentlich während der ersten 18 Wochen der Behandlung
• dann monatlich während der folgenden 34 Wochen (d. h. bis zum Abschluss des ersten Behandlungsjahres)
• wenn während des ersten Behandlungsjahres keine Neutropänie aufgetreten ist, kann die ANC-Kontrolle auf einmal alle 12 Wochen reduziert werden
• wenn während der ersten zwei Jahre der Behandlung keine Neutropänie aufgetreten ist, sollte der ANC-Wert einmal pro Jahr bestimmt werden
• Die Patienten sollten bei jeder Konsultation daran erinnert werden, sich bei Anzeichen oder Symptomen einer Infektion unverzüglich an ihren Arzt zu wenden.
  • beim Auftreten solcher Symptome muss sofort eine ANC-Messung durchgeführt werden
• eine zusätzliche ANC-Überwachung kann bei älteren Patienten oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure in Betracht gezogen werden, insbesondere während der Einleitungsphase

Abhängig von den ANC-Werten zu ergreifende Maßnahmen:

• Die ANC-Werte von Patienten, bei denen während der Behandlung eine leichte Neutropänie (1000-1500/mm3) auftritt, die sich anschließend stabilisiert und/oder abklingt, sollten während der gesamten Behandlung monatlich überwacht werden. Bei Patienten mit bestätigter BEN liegt der Schwellenwert bei ANC: 500-1000/mm3 (0,5-1,0 x109/L)
• Patienten mit einem ANC-Wert <1000/mm3 (<1,0x109/L) müssen die Behandlung sofort abbrechen und dürfen nicht erneut exponiert werden
  • bei Patienten mit bestätigtem BEN liegt der Schwellenwert bei ANC <500/mm3 (<0,5x109/L)
• Bei vollständigem Abbruch der Behandlung sollten die Patienten 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden.

Empfehlungen für die ANC-Überwachung bei Wiederaufnahme der Clozapin-Behandlung nach Unterbrechung der Behandlung aus nicht-hämatologischen Gründen:

• Stabile Patienten (≥2 Jahre Behandlung) ohne Neutropänie können unabhängig von der Dauer der Unterbrechung ihr bisheriges Behandlungsschema wieder aufnehmen
• Patienten mit früherer Neutropänie oder kürzerer Behandlungsdauer (>18 Wochen-2 Jahre) müssen nach Unterbrechungen von ≥3 Tagen, aber weniger als 4 Wochen, genauer überwacht werden
• Patienten, die die Behandlung für ≥4 Wochen unterbrochen haben, benötigen eine wöchentliche Überwachung und eine erneute Dosierung, unabhängig von der vorherigen Behandlungsdauer und einer vorherigen leichten Neutropänie.

Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels sollte vor der Verschreibung dieses Arzneimittels konsultiert werden.

Referenz:

1. NICE (2010). Schizophrenie Kerninterventionen für die Behandlung und das Management von Schizophrenie bei Erwachsenen in der Primär- und Sekundärversorgung
2. NHS Specialist Pharmacy Service (28. Juni 2024). Klinische Überlegungen für Patienten, denen Clozapin verschrieben wird
3. Europäische Arzneimittelagentur (9. September 2025). Clozapin - direkte Kommunikation mit Angehörigen der Gesundheitsberufe (DHPC)