AINE y riesgo cardiovascular (CV)

• Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) actúan inhibiendo la enzima ciclooxigenasa (COX), también conocida como prostaglandina sintetasa.
  • los AINE son una clase heterogénea que incluye la aspirina y otros inhibidores selectivos y no selectivos de la ciclooxigenasa (COX)
    • la aspirina es el único AINE utilizado para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
• la ciclooxigenasa se presenta en diferentes formas
  • ciclooxigenasa 1 (COX1)
    • la isoenzima COX-1 es esencial para el mantenimiento de estados fisiológicos normales en muchos tejidos, como el riñón, el tracto gastrointestinal y las plaquetas
    • el tromboxano A2 se sintetiza principalmente en las plaquetas a través de la actividad de la COX-1, provoca agregación plaquetaria, vasoconstricción y proliferación del músculo liso
  • la ciclooxigenasa 2 (COX2) se expresa menos, pero se induce fácilmente por estímulos proinflamatorios y cataliza la producción de prostaglandinas que median en la inflamación
    • En el endotelio vascular, interviene en la producción de la prostaglandina PGI2.
      • la prostaglandina PGI2 es un vasodilatador e inhibidor tanto de la agregación plaquetaria como de la proliferación de las células musculares lisas vasculares
• los AINE varían en sus efectos inhibidores relativos sobre la COX-1 y la COX-2
  • la aspirina es aproximadamente 166 veces más potente como inhibidor de la COX-1 que de la COX-2 (1)
  • La aspirina acetila e inhibe de forma irreversible la isoenzima COX-1, lo que provoca una inhibición plaquetaria completa durante toda la vida de la plaqueta.
  • los AINE no selectivos (p. ej., naproxeno, ibuprofeno) provocan diversos grados de inhibición de la COX-1 y la COX-2 y producen una inhibición plaquetaria reversible
    • los estudios in vivo han demostrado que es necesaria una supresión del 95% de la actividad plaquetaria de la COX-1 para inhibir la agregación plaquetaria dependiente del tromboxano A2 (2)
      • El uso de dosis bajas de aspirina alcanza este grado de inhibición. Sin embargo, otros AINE no selectivos producen una inhibición variable de la COX que oscila entre el 50% y el 95% de forma reversible y dependiente del tiempo (2). Se plantea la hipótesis de que este patrón inhibitorio puede ser insuficiente para proporcionar cardioprotección durante todo el intervalo de dosificación y puede explicar la mayor protección cardiovascular proporcionada por el ácido acetilsalicílico.
    • otros estudios demostraron la ausencia de un efecto protector del naproxeno o de otros AINE no selectivos sobre el riesgo de cardiopatía coronaria (4). Los autores sugieren que no se utilicen estos fármacos para la cardioprotección
    • también hay pruebas de que los AINE no selectivos varían en su interacción con la aspirina
      • hay pruebas de estudios que apoyan la hipótesis de que el ibuprofeno puede interactuar con los efectos cardioprotectores de la aspirina, al menos en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (5)
  • el Comité de Seguridad de los Medicamentos del Reino Unido ha emitido un dictamen sobre el uso de los AINE y su relación con el riesgo cardiovascular:
    • se observó que cualquier riesgo CV de los AINE no selectivos probablemente sea pequeño y esté asociado a un tratamiento continuo a largo plazo y a dosis más elevadas
    • el MCS aconseja que (6,7):
      • la prescripción debe basarse en los perfiles generales de seguridad de los AINE (en particular la seguridad gastrointestinal), tal como se establece en la información sobre el producto, y en los factores de riesgo de cada paciente
      • el cambio de tratamiento entre AINE no selectivos no está justificado según la evidencia disponible
      • todos los pacientes deben tomar la dosis efectiva más baja de AINE durante el menor tiempo necesario para controlar los síntomas
      • debe evitarse la prescripción conjunta con aspirina a menos que sea absolutamente necesario
  • se ha llevado a cabo un metaanálisis más reciente (8) para evaluar los efectos de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX 2) y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tradicionales sobre el riesgo de eventos vasculares
    • cuando se compararon los inhibidores selectivos de la COX-2 con los AINE tradicionales, se observó un aumento significativo del riesgo frente al naproxeno, pero no frente a otros AINE tradicionales ni frente a los AINE en su conjunto
    • los autores del estudio concluyeron que los inhibidores selectivos de la COX 2 se asocian a un aumento moderado del riesgo de eventos vasculares, al igual que los regímenes de dosis altas de ibuprofeno y diclofenaco, pero que el naproxeno a dosis altas no se asocia a tal exceso; sin embargo, una revisión del estudio concluyó que "...el naproxeno puede conferir un riesgo CV ligeramente menor que otros AINE, pero hasta que esto se confirme con más pruebas, el naproxeno debe seguir prescribiéndose con las mismas precauciones que otros AINE..."(9)
  • una revisión del MeReC afirmaba que (10)
    • los inhibidores altamente selectivos de la COX-2 (p. ej., celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib), como clase, se asocian a un pequeño exceso de riesgo de episodios trombóticos (aproximadamente tres por cada 1 000 usuarios tratados durante un año) en comparación con la ausencia de tratamiento, y están contraindicados en pacientes con enfermedad CV establecida
    • los AINE tradicionales también pueden asociarse a un mayor riesgo de episodios trombóticos. El diclofenaco 150 mg/día parece asociarse a un exceso de riesgo similar al de los inhibidores de la cox-2, mientras que el ibuprofeno a dosis bajas (<=1200 mg/día) y el naproxeno 1000 mg/día parecen asociarse a un riesgo menor.
  • el aumento del riesgo CV asociado al rofecoxib persiste tras la interrupción del tratamiento
    • el análisis de los datos finales del estudio APPROVe sugiere que rofecoxib se asocia a un aumento del riesgo de eventos CV que se presenta poco después de iniciar el tratamiento y que persiste durante un año después de interrumpirlo (11)

Referencias:

• (1) Gum PA et al (2001) Perfil y prevalencia de la resistencia a la aspirina en pacientes con enfermedad cardiovascular. Am J Cardiol; 88: 230-235.
• (2) Reilly IA, Fitzgerald GA . Inhibition of thromboxane formation in vivo and ex vivo: Implications for therapy with platelet inhibitory drugs. Blood 1987; 69: 180-186
• (3) C. Patrono, G. Ciabattoni, P. Patrignani et al. Farmacología clínica de la inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria. Circulation 1985; 72:1177-1184
• (4) Ray WA et al . Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002; 359:118-123
• (5) MacDonald TM, Wei L . Efecto del ibuprofeno sobre el efecto cardioprotector de la aspirina. Lancet 2003; 361: 573-574
• (6) MHRA/CSM. Cardiovascular safety of NSAIDs - review of the evidence (Carta a los profesionales sanitarios). Agosto de 2005.
• (7) Problemas actuales en farmacovigilancia 2006;31:1-12.
• (8) Kearney PM et al. Do selective cyclo-oxygenase- 2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis- Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302-8
• (9) MeReC Rapid Review 2006;2:1-3.
• (10) MeReC Extra 2007;30.
• (11) Baron J, Sandler RS, Bresalier RS, et al. Eventos cardiovasculares asociados a rofecoxib: análisis final del ensayo APPROVe. Lancet 2008;372:1756-64