Gestión

El tratamiento actual del melanoma maligno implica una biopsia de escisión inicial y un examen histológico.

Tras la biopsia, tradicionalmente se realiza una intervención quirúrgica, aunque los márgenes de escisión son controvertidos y están influidos por consideraciones funcionales y estéticas.

Para confirmar el diagnóstico de la enfermedad, se realiza un examen histológico. Para la estadificación del melanoma se utiliza el sistema de tumor, ganglios y metástasis (TNM) del American Join Committee of Cancer (AJCC):

• estadio 0 - el melanoma está in situ, lo que significa que está en la epidermis pero no se ha extendido a la dermis
• estadio IA - el melanoma tiene menos de 1,0 mm de grosor. No está ulcerado y tiene una tasa mitótica inferior a 1/mm2. No se ha encontrado en los ganglios linfáticos ni en órganos distantes
• estadio IB - el melanoma tiene menos de 1,0 mm de grosor y está ulcerado o tiene una tasa mitótica de al menos 1/mm2, o tiene entre 1,01 y 2,0 mm y no está ulcerado. No se ha detectado en los ganglios linfáticos ni en órganos distantes.
• estadio IIA - el melanoma tiene entre 1,01 mm y 2,0 mm de grosor y está ulcerado, o tiene entre 2,01 y 4,0 mm y no está ulcerado. No se ha encontrado en los ganglios linfáticos ni en órganos distantes
• estadio IIB - el melanoma tiene un grosor de entre 2,01 mm y 4,0 mm y está ulcerado, o tiene un grosor superior a 4,0 mm y no está ulcerado. No se ha encontrado en los ganglios linfáticos ni en órganos distantes
• estadio IIC - el melanoma tiene un grosor superior a 4,0 mm y está ulcerado. No se ha encontrado en los ganglios linfáticos ni en órganos distantes
• estadio IIIA - el melanoma puede tener cualquier grosor, pero no está ulcerado. Se ha extendido a entre 1 y 3 ganglios linfáticos cercanos a la zona cutánea afectada, pero los ganglios no están agrandados y el melanoma sólo se detecta cuando se observan al microscopio. No hay diseminación a distancia
• estadio IIIB - El melanoma puede ser de cualquier grosor y está ulcerado. Se ha extendido a 1 ó 3 ganglios linfáticos cercanos a la zona cutánea afectada, pero los ganglios no están agrandados y el melanoma sólo se detecta cuando se observan al microscopio. No hay diseminación a distancia
• estadio IIIC - El melanoma puede ser de cualquier grosor y está ulcerado. Se ha extendido a 1 ó 3 ganglios linfáticos cercanos a la zona de piel afectada. Los ganglios están agrandados debido al melanoma. No hay diseminación a distancia
• estadio IV - el melanoma se ha extendido más allá de la zona original de la piel y los ganglios linfáticos cercanos a otros órganos como el pulmón, el hígado o el cerebro, o a zonas distantes de la piel, tejido subcutáneo o ganglios linfáticos distantes. En este estadio no se tiene en cuenta ni la extensión a los ganglios linfáticos cercanos ni el grosor, pero normalmente el melanoma es grueso y también se ha extendido a los ganglios linfáticos.

Se han detallado los principios de tratamiento basados en el estadio (3):

Tratamiento del melanoma en estadios 0-II

• escisión (1)
  • se debe considerar un margen clínico de al menos 0,5 cm al extirpar un melanoma en estadio 0.
  • si la extirpación de un melanoma en estadio 0 no consigue un margen histológico adecuado, discuta el tratamiento posterior con el equipo multidisciplinar
  • debe ofrecerse la escisión con un margen clínico de al menos 1 cm a las personas con melanoma en estadio I
  • ofrecer la escisión con un margen clínico de al menos 2 cm a las personas con melanoma en estadio II
• debe considerarse el uso de imiquimod tópico para tratar el melanoma en estadio 0 en adultos si la cirugía para extirpar toda la lesión con un margen clínico de 0,5 cm provocaría una desfiguración o morbilidad inaceptables

Tratamiento del melanoma en estadio III

• disección completa de los ganglios linfáticos para el melanoma en estadio III (1)
  • no ofrezca de forma rutinaria la disección completa de los ganglios linfáticos a las personas con melanoma en estadio III y enfermedad ganglionar micrometastásica detectada mediante BGLC a menos que:
    • existan factores que puedan dificultar el manejo de la enfermedad ganglionar recurrente, y
    • previa discusión con la persona y el equipo multidisciplinar especializado en cáncer de piel
  • algunos ejemplos de factores que podrían dificultar el manejo de la enfermedad ganglionar recurrente son el melanoma de cabeza y cuello, las personas para las que están contraindicadas las terapias adyuvantes en estadio III, o cuando no es posible realizar un seguimiento regular
• disección terapéutica de ganglios linfáticos para el melanoma en estadio III
  • la disección terapéutica de los ganglios linfáticos debe ofrecerse a las personas con melanoma palpable en estadios IIIB a IIID, o con enfermedad ganglionar confirmada citológica o histológicamente detectada por imagen

Tratamiento adyuvante del melanoma avanzado o metastásico

El tratamiento adyuvante incluye

• inmunoterapia: vacunas contra el melanoma, interferones (IFN alfa-2), IL-2
• radioterapia
• quimioterapia
• bioquimioterapia: combinación de quimioterapia con terapia de citoquinas

El uso de fármacos en este contexto es extremadamente especializado y es un campo en rápida evolución. Sin embargo, algunos ejemplos de fármacos utilizados en la terapia adyuvante incluyen:

• interferón recombinante alfa-2b
  • Se utiliza principalmente en pacientes con alto riesgo de recurrencia sistémica tras la cirugía, por ejemplo, pacientes con afectación primaria o recurrente de los ganglios linfáticos.
  • Tiene efectos antiproliferativos, como la supresión de la proliferación celular y actividades inmunomoduladoras como el aumento de la actividad fagocítica de los macrófagos y el incremento de la citotoxicidad específica de los linfocitos para las células diana.
• peginterferón Alfa-2b
  • una opción para el tratamiento adyuvante del melanoma en estadio III con afectación de los ganglios linfáticos en adultos sometidos a resección completa (1)
  • una citocina pleiotrópica. El IFN-PEG-2b se caracteriza por la incorporación de una molécula de polietilenglicol (pegilación) al IFNalfa-2ß, lo que lo hace más grande y disminuye su metabolismo, con el beneficio de prolongar la concentración plasmática
• dabrafenib, vemurafenib
  • inhibidores de las cinasas RAF, están indicados para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma irresecable o metastásico con una mutación BRAF V600
• trametinib
  • indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutaciones BRAF V600E o V600K
  • inhibidor reversible de la activación de MEK1 y MEK2 y de la actividad cinasa de MEK1 y MEK2
• ipilimumab
  • indicado para el tratamiento del melanoma avanzado en adultos.
  • un potenciador de las células T que bloquea específicamente la señal inhibidora de CTLA-4, lo que provoca la activación de las células T, su proliferación y la infiltración de linfocitos en los tumores, con la consiguiente muerte de las células tumorales
  • potenciando la respuesta inmunitaria mediada por células T

Notas:

• los agentes citotóxicos han sido decepcionantes aunque se pueden utilizar imidazol carboxamida - DTIC - y vindesina
  • NICE sugiere considerar el uso de dacarbazina para personas con melanoma metastásico en estadio IV si la inmunoterapia o la terapia dirigida no son adecuadas.
• los ganglios regionales afectados se extirpan mediante disección en bloque y, aunque la disección profiláctica de los ganglios linfáticos se practica habitualmente en EE.UU. para los tumores gruesos, no parece mejorar la supervivencia y rara vez se practica en el Reino Unido
• los tumores recurrentes y los profundamente invasivos en una extremidad pueden responder a la perfusión de la extremidad. La extremidad afectada se perfunde arterialmente con un agente citotóxico, por ejemplo, melfalán. La recurrencia se reduce, pero la anemia puede ser un efecto secundario grave debido a la penetración del agente citotóxico en la médula ósea.
• el melanoma no es una enfermedad homogénea
  • se compone de subtipos biológicamente distintos
  • la mutación en el gen BRAF desempeña un papel importante en el desarrollo del melanoma. Las proteínas RAF son una familia de proteínas-serina/treonina-cinasas
    • las mutaciones oncogénicas en BRAF conducen a la activación constitutiva de la vía RAS/RAF/MEK/ERK, una cascada de transducción de señales que participa en la regulación de una gran variedad de procesos, como la apoptosis, la progresión del ciclo celular, la diferenciación, la proliferación y la transformación al estado canceroso
    • Las proteínas MEK son reguladoras de la vía ERK, que promueve la proliferación celular.
    • las mutaciones BRAF V600E provocan la activación constitutiva de la vía BRAF, que incluye MEK1 y MEK2
      • más del 90 % de todas las mutaciones de BRAF en el melanoma están causadas por una sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 600 (V600E)
      • la identificación de mutaciones somáticas BRAF V600 en el melanoma condujo al desarrollo de terapias molecularmente dirigidas, que mejoraron el pronóstico de los pacientes con melanoma metastásico en comparación con la quimioterapia
• la mayoría de los pacientes son objeto de seguimiento durante 10 años. Los pacientes son visitados a intervalos regulares: 3 veces al mes durante los 2 primeros años y después 6 veces al mes.

Referencia:

• NICE (Julio 2022).Melanoma: evaluación y manejo
• Balch CM et al. Versión final de la clasificación y estadificación del melanoma AJCC 2009. J Clin Oncol. 2009; 27: 6199-206.
• Drummer R et al. Melanoma cutáneo: Guías de práctica clínica de la ESMO para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Anales de oncología. 2015; 26: v126-v32