Debe realizarse en un centro especializado.
El tratamiento de elección es la cirugía, cuyo objetivo principal es conseguir que el cortisol sérico sea indetectable. La radioterapia postoperatoria será necesaria si no se logra el objetivo principal. En general, se utiliza un abordaje transesfenoidal. Un abordaje transfrontal es el tratamiento de primera línea para los tumores con grandes extensiones extraselares (la compresión del quiasma óptico implica una extensión supraselar de al menos 10 mm). Se consigue la remisión en el 75-80% de los casos. La suprarrenalectomía bilateral es menos frecuente, pero puede ser necesaria ocasionalmente. El síndrome de Nelson es una complicación potencial y se recomienda la irradiación hipofisaria como profilaxis, aunque no siempre tiene éxito.
En la actualidad, la irradiación hipofisaria se reserva para pacientes en los que la cirugía no ha tenido éxito del todo o estaba contraindicada o era inaceptable. El tratamiento puede ser necesario durante varios años, pero la remisión se produce en aproximadamente el 60% de los casos.
La metirapona o el ketoconazol pueden utilizarse para reducir el cortisol sérico antes de la operación o como terapia adyuvante. La metirapona bloquea la síntesis de cortisol y es eficaz en 2 horas. Puede empeorar el hirsutismo en las mujeres. El ketoconazol actúa sobre las suprarrenales para inhibir la secreción de cortisol y andrógenos. Ocasionalmente, puede utilizarse la bromocriptina.
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