Tibolona

La tibolona es un esteroide sintético con propiedades estrogénicas, progestacionales y androgénicas. Se comercializó por primera vez en abril de 1991 para los síntomas vasomotores posmenopáusicos. La tibolona también está autorizada para la prevención de la osteoporosis y parece que el efecto de la tibolona en la prevención de la pérdida ósea es similar al de otros tipos de terapia hormonal menopáusica (THM) (1). La medida sustitutiva de la densidad ósea muestra aumentos de la misma magnitud que con el alendronato (2).

En el estudio aleatorizado LIFT en mujeres posmenopáusicas de edad avanzada con baja densidad mineral ósea,4538 mujeres de 60-85 años con osteoporosis sobre la base de la DMO o fractura vertebral por traumatismo mínimo, fueron asignadas aleatoriamente a 1,25 mg de tibolona o placebo. Tras una mediana de 34 meses, se produjo una reducción significativa del riesgo absoluto de fracturas vertebrales y no vertebrales. La reducción del riesgo de fractura también se observó en mujeres con una fractura vertebral preexistente. (2)

Una ventaja importante es que se trata de una forma de terapia hormonal sustitutiva sin sangrado.

Tibolona y enfermedad cardiovascular:

• existen pruebas de que la tibolona aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con osteoporosis (2)
  • el riesgo de accidente cerebrovascular aumenta exponencialmente con la edad: por lo tanto, la tibolona no debe utilizarse generalmente en mujeres de edad avanzada, aunque, por el contrario, una revisión sistemática Cochrane que incluyó 4 ECA, no mostró ningún aumento en la tasa de accidentes cerebrovasculares con el uso de tibolona (3)
    • "...La tibolona ha sido utilizada por mujeres de entre 50 y 60 años para los síntomas de la menopausia y la prevención de la osteoporosis cuando el riesgo de ictus era bajo, pero debe evitarse en mujeres que presentan fuertes factores de riesgo de ictus, como hipertensión, tabaquismo, diabetes y fibrilación auricular..." (2)
• no ha habido evidencia de un aumento del riesgo de tromboembolismo con tibolona (2); en contraste con el aumento del riesgo que se ha observado con la terapia hormonal y los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) (2)
• no hay pruebas de un mayor riesgo de eventos coronarios asociados con el uso de tibolona (2)

Tibolona y riesgo de cáncer:

• Los estudios preclínicos analizaron el efecto de la tibolona sobre el metabolismo de los estrógenos en la mama y en las células del cáncer de mama. Como ralentizaba la proliferación y aumentaba la apoptosis en los cánceres de mama, se pensó que era más seguro para las mujeres con riesgo o antecedentes de cáncer de mama. En un pequeño ensayo clínico se asoció a una menor densidad mamográfica de la mama, en comparación con la THM combinada, y no se diferenció del placebo al cabo de seis meses. (4)
• aunque hay muy pocos ensayos aleatorizados de tibolona en mujeres sin antecedentes de cáncer de mama con cáncer de mama como criterio de valoración secundario, una revisión sistemática de cuatro estudios no mostró un aumento significativo del cáncer de mama (3).
• En cambio, los estudios epidemiológicos, incluido el Million Women Study, informaron de un aumento del cáncer de mama entre las usuarias habituales de THM, incluida la tibolona (5, 6), y el estudio LIBERATE informó de un un aumento de recurrencia del cáncer de mama en pacientes que toman tibolona (7)
• por ello, actualmente se recomienda no prescribir tibolona a las mujeres con antecedentes de cáncer de mama (8).
• un estudio de registro danés halló un mayor riesgo de neoplasia endometrial en las usuarias de tibolona en comparación con las no usuarias (9). Sin embargo, es importante señalar que la revisión sistemática Cochrane, que incluyó 8 ensayos controlados aleatorizados que comparaban la tibolona con placebo, no mostró ninguna diferencia entre los dos grupos (3).
• Sin embargo, se informó de un número bajo de casos en ambos grupos y el seguimiento sólo fue de 3 años. Por lo tanto, se recomienda que las mujeres que toman tibolona y experimentan hemorragias posmenopáusicas inesperadas se sometan a una investigación, al igual que las mujeres que toman THM convencional.
• la tibolona puede estar asociada con una reducción del riesgo de cáncer de colon (2)

Tibolona y osteoporosis:

• las pruebas de un estudio revelan que la tibolona se asoció a una reducción del riesgo de fractura vertebral en mujeres de edad avanzada con osteoporosis (2)
  • la reducción absoluta fue mayor (20,8 por 1.000 personas-año) entre las mujeres que ya habían sufrido una fractura vertebral que entre las que no la habían sufrido (4,6 por 1.000 personas-año)
  • la magnitud de la reducción del riesgo relativo fue similar a la observada en el tratamiento con estrógenos, bifosfonatos y raloxifeno
  • también se asoció a una reducción del riesgo de fractura no vertebral, mejora que también fue mayor en las mujeres que ya habían sufrido una fractura vertebral
    • se ha demostrado una disminución similar del riesgo de fractura no vertebral con la terapia estrogénica
    • Sin embargo, el riesgo de fracturas no vertebrales no se ha demostrado para el raloxifeno y el tamoxifeno.
  • Se puede considerar el uso de tibolona para prevenir las fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres posmenopáusicas más jóvenes, especialmente en aquellas con síntomas menopáusicos (10).

Resumen de los resultados del Estudio del Millón de Mujeres

Tipo de uso de THS en el momento del reclutamiento

• Cifras basadas en el uso por 1000 nunca usuarias de THS o usuarias actuales de tibolona o THS durante un periodo de 5 años.
• Basadas en los valores observados para las no usuarias de THS en el MWS y expresadas en un periodo de 5 años.
• *Los resultados de un meta-análisis de datos mundiales sugieren una cifra de entre 6 y 8 por 1000.

El riesgo de hemorragia intermenstrual en los primeros meses de tratamiento es del 10-15%.

Se recomienda no administrar tibolona a las mujeres que lleven menos de un año sin menstruar.

• la tibolona tampoco es adecuada para mujeres premenopáusicas - en ambos casos puede causar hemorragias irregulares inaceptables (11)

La tibolona también está contraindicada en mujeres con cualquier antecedente de enfermedad tromboembólica arterial, incluidos ictus, AIT, infarto de miocardio y angina de pecho (12).

Resumen

La tibolona está indicada para el tratamiento de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia y para la prevención de la pérdida ósea. Puede considerarse una alternativa a la THM convencional cuando se desea mejorar la libido. Su efecto sobre el metabolismo lipídico y la hemostasia es menos seguro, mientras que los efectos a largo plazo de la tibolona sobre el cáncer de mama y las enfermedades cardiovasculares siguen siendo desconocidos. No se recomienda su uso en mujeres con antecedentes de cáncer de mama y debe utilizarse con precaución en mujeres mayores de 60 años debido al mayor riesgo de ictus.

Referencia:

1. Berning B, Bennink HJ, Fauser BC. Tibolone and its effects on bone: a review. Climacteric. 2001;4(2):120-36

2. Cummings SR et al.The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med. 2008 Aug 14;359(7):697-78.

3. Formoso G, Perrone E, Maltoni S, Balduzzi S, Wilkinson J, Basevi V, et al. Efectos a corto y largo plazo de la tibolona en mujeres posmenopáusicas (Revisión Cochrane traducida). Cochrane Database Syst Rev. 2016;10(10)

4. Lundstrom E, Christow A, Kersemaekers W, Svane G, Azavedo E, Soderqvist G, et al. Efectos de la tibolona y la terapia hormonal sustitutiva combinada continua sobre la densidad mamográfica de la mama. Am J Obstet Gynecol. 2002;186(4):717-22.

5. Beral V, Reeves G, Bull D, Green J, Million Women Study C. Riesgo de cáncer de mama en relación con el intervalo entre la menopausia y el inicio de la terapia hormonal. J Natl Cancer Inst. 2011;103(4):296-305.

6. Brusselaers N, Tamimi RM, Konings P, Rosner B, Adami HO, Lagergren J. Diferentes regímenes hormonales menopáusicos y riesgo de cáncer de mama. Ann Oncol. 2018;29(8):1771-6.

7. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, et al. Seguridad y eficacia de la tibolona en pacientes con cáncer de mama con síntomas vasomotores: un ensayo doble ciego, aleatorizado y de no inferioridad. Lancet Oncol. 2009;10(2):135-46.

8. Santen RJ, Stuenkel CA, Davis SR, Pinkerton JV, Gompel A, Lumsden MA. Managing Menopausal Symptoms and Associated Clinical Issues in Breast Cancer Survivors (Manejo de los síntomas menopáusicos y problemas clínicos asociados en supervivientes de cáncer de mama). J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(10):3647-61.

9. Lokkegaard ECL, Morch LS. Tibolona y riesgo de cáncer ginecológico hormonosensible. Int J Cancer. 2018;142(12):2435-40.

10. SIGN (junio 2020). Manejo de la osteoporosis y prevención de fracturas por fragilidad.

11. Compendio electrónico de medicamentos: Tibolona. 2024.

12. NICE 2024: BNF - Medicamentos, Tibolona. Contraindicaciones