EMPEROR - Reducida (empagliflozina en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida)

Resultados cardiovasculares y renales con empagliflozina en la insuficiencia cardiaca - Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y fracción de eyección reducida (EMPEROR-Reduced)

ANTECEDENTES

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2) reducen el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes independientemente de la presencia o ausencia de diabetes. Este estudio investigó los efectos de estos fármacos en pacientes de todo el espectro de la insuficiencia cardíaca, incluidos aquellos con una fracción de eyección marcadamente reducida.

MÉTODOS

• ensayo doble ciego
• se asignó aleatoriamente a 3730 pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV y una fracción de eyección del 40% o inferior a recibir empagliflozina (10 mg una vez al día) o placebo, además del tratamiento recomendado
• el resultado primario fue un compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca

RESULTADOS

• durante una mediana de 16 meses, se produjo un evento de resultado primario en 361 de 1863 pacientes (19,4%) del grupo de empagliflozina y en 462 de 1867 pacientes (24,7%) del grupo placebo (cociente de riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, 0,75; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,65 a 0,86; p<0,001) el efecto de empagliflozina sobre el resultado primario fue constante en los pacientes, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes
• el número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca fue menor en el grupo de empagliflozina que en el grupo placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0,70; IC del 95%: 0,58 a 0,85; p<0,001)
• la tasa anual de disminución de la tasa de filtración glomerular estimada fue más lenta en el grupo de empagliflozina que en el grupo placebo (-0,55 frente a -2,28 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal al año, p<0,001), y los pacientes tratados con empagliflozina tuvieron un menor riesgo de resultados renales graves
• se notificaron con mayor frecuencia infecciones no complicadas del tracto genital con empagliflozina

Los autores del estudio concluyeron que

• entre los pacientes que recibían el tratamiento recomendado para la insuficiencia cardíaca, los del grupo tratado con empagliflozina tenían un riesgo menor de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca que los del grupo placebo, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes
• Durante el periodo del ensayo, el número de pacientes que tendrían que haber sido tratados con empagliflozina para prevenir un acontecimiento primario fue de
  19 (IC 95%, 13 a 37).

Comentario (2):

¿Por qué se eligió la dosis de 10 mg en lugar de 25 mg para EMPEROR-Reduced? - los autores del estudio afirman que la dosis de empagliflozina se seleccionó sobre la base de la reducción del riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca que se había notificado previamente con esta dosis en pacientes con diabetes tipo 2 (3)

Los hallazgos de EMPEROR-Reduced respaldan los observados en el ensayo Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardiaca (DAPA-HF), que mostró una reducción del riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca con dapagliflozina en pacientes independientemente de la presencia o ausencia de diabetes (4).

Al igual que en DAPA-HF, una proporción sustancial de los pacientes (50,2%) no tenía diabetes.

Los pacientes de EMPEROR-Reduced tenían por término medio una insuficiencia cardíaca más grave que los del ensayo DAPA-HF, con una fracción de eyección media del 27% frente al 31% y un nivel medio de prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) de 1907 frente a 1437; además, más del 70% de los pacientes incluidos en EMPEROR-Reduced tenían una fracción de eyección del 30% o inferior.

Tanto en EMPEROR-Reduced como en el ensayo DAPA-HF, el beneficio del inhibidor de SGLT2 en el resultado primario compuesto se debió principalmente a una reducción de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.

DAPA-HF mostró pruebas estadísticas de una reducción del riesgo de muerte cardiovascular con una reducción del 18% con dapagliflozina en el grupo de dapagliflozina en comparación con placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0,82; IC del 95%, 0,69 a 0,98). Sin embargo, esta medida no alcanzó significación estadística en EMPEROR-Reduced, con una reducción del 8% con empagliflozina en comparación con placebo, pero con una hazard ratio no significativa (hazard ratio, 0,92; IC del 95%, 0,75 a 1,12).

¿A qué se debe la diferencia en la muerte cardiovascular de estos dos ensayos? Es de destacar que los pacientes de EMPEROR-Reduced tenían por término medio una insuficiencia cardíaca más grave que los de DAPA-HF y ¿quizás estos fármacos son menos eficaces en la insuficiencia cardíaca más avanzada? ¿Posiblemente este resultado refleje que existe una diferencia en la reducción de la probabilidad de muerte cardiovascular que proporcionan estas dos moléculas diferentes en el contexto de la insuficiencia cardiaca? ¿Quizás esta diferencia sea fruto del azar estadístico? La única forma real de determinar la importancia, o no, de esta diferencia estadística es mediante un ensayo comparativo, lo cual es poco probable.

Así pues, en conclusión, la base de pruebas que sugiere que los inhibidores de SGLT2 son una intervención terapéutica beneficiosa en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, en presencia o ausencia de diabetes, se ha visto reforzada por EMPEROR-Reduced. El beneficio tanto de dapagliflozina como de empagliflozina en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida está ahora bien establecido - con el EMPEROR-Reduced teniendo resultados tan similares al DAPA-HF, esto enfatiza los beneficios potenciales de estas terapias en la cohorte de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida.

Notas:

• uso de inhibidor de la neprisilina e inhibidor de SGLT2 en la insuficiencia cardíaca
  • un análisis adicional investigó el uso concurrente de empagliflozina y la inhibición de la neprisilina sobre empagliflozina para reducir el riesgo de insuficiencia cardiaca y eventos renales (5)
    • el estudio demostró que el riesgo de insuficiencia cardíaca y acontecimientos renales no disminuye en los pacientes tratados intensivamente que reciben sacubitrilo/valsartán. Cabe esperar que el tratamiento combinado con inhibidores de SGLT2 y de la neprilisina aporte beneficios adicionales sustanciales.

Referencia:

• Packer S et al.Resultados cardiovasculares y renales con empagliflozina en la insuficiencia cardíaca . NEJM 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2022190
• Comentario (31 de agosto de 2020). Dr Jim McMorran, Editor en Jefe, GPnotebook.
• Fitchett D et al. Empagliflozin reduced mortality and hospitalization for heart failure across the spectrum of cardiovascular risk in the EMPA-REG OUTCOME trial. Circulation
  2019; 139: 1384-95.
• McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida. N Engl J Med 2019; 381: 1995-2008
• Packer M et al. Influencia de la inhibición de la neprilisina en la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección reducida: el ensayo EMPEROR-Reduced. Revista Europea del Corazón, ehaa968, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa968