Inhibiteurs de PCSK9

Anticorps monoclonaux contre la PCSK9

• L'enzyme proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9 sérine protéase (PCSK9) se lie aux récepteurs hépatiques des LDL, ce qui accélère leur dégradation et réduit ainsi l'élimination des LDL-C circulants.
  
  
  • La PCSK9 est une enzyme de type protéinase K de la famille des subtilases sécrétoires.
    • principalement synthétisée et sécrétée par les hépatocytes, mais exprimée dans une moindre mesure dans d'autres tissus, tels que l'intestin et le rein
    • La fonction principale de la PCSK9 est la régulation de l'homéostasie du cholestérol par l'accélération de la dégradation du récepteur LDL.
    • la réduction de la surface du LDLR réduit l'absorption des particules de LDL et augmente la concentration de LDL-C dans le sang
      
      
  • les anticorps monoclonaux contre l'enzyme PCSK9 (inhibiteurs de PCSK9) sont administrés par voie sous-cutanée toutes les deux ou quatre semaines
    • la demi-vie moyenne rapportée pour l'administration sous-cutanée est de six à sept jours, avec des différences minimes dues au site d'administration (abdomen ou bras) et le LDL-C atteint son niveau le plus bas au bout de 15 jours (1)
    • Les inhibiteurs de la PCSK9 se lient à l'enzyme PCSK9 avec une grande affinité, perturbant sa capacité à se lier au LDLR
      • en empêchant la PCSK9 de se lier au LDLR, les inhibiteurs de la PCSK9 maintiennent l'expression du LDLR à la surface, dans le but de réduire la concentration sérique de LDL-C
    • une revue systématique portant sur le rôle des inhibiteurs de la PCSK9 dans la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires (2) indique :
      • les preuves des effets cliniques de l'evolocumab et de l'alirocumab par rapport au placebo ont été jugées élevées. Il existe des preuves solides des avantages des anticorps monoclonaux PCSK9 pour les personnes qui pourraient ne pas être éligibles à d'autres médicaments hypolipidémiants, ou pour les personnes qui ne peuvent pas atteindre leurs objectifs lipidiques avec des thérapies plus traditionnelles, ce qui constituait la principale population de patients des essais disponibles.
      • les données probantes sur les inhibiteurs de la PCSK9 par rapport à l'ézétimibe et aux statines sont beaucoup plus faibles (preuves de très faible à faible degré de certitude) et il n'est pas clair si l'evolocumab ou l'alirocumab pourraient être utilisés efficacement en tant que thérapies de remplacement
      • enfin, les données relatives aux éventuels problèmes de sécurité de l'evolocumab et de l'alirocumab sont très limitées. Si la synthèse actuelle des données ne révèle pas de signaux indésirables, elle ne fournit pas non plus de preuves contre de tels signaux. Il convient donc d'envisager soigneusement d'autres traitements hypolipidémiants avant de prescrire des inhibiteurs de la PCSK9.

Remarques :

• un certain nombre d'essais ont montré que fibrate augmentait les taux de PCSK9ce qui pourrait expliquer les effets limités de ces médicaments sur le LDL-C plasmatique.
• l'utilisation de statines est associée à une augmentation des taux de PCSK9
  • les statines agissent par inhibition de l'HMG-CoA, réduisant ainsi la teneur en cholestérol intrahépatique
    • entraînent à leur tour une régulation à la hausse du LDLR par le biais d'une activation transcriptionnelle médiée par la protéine SREBP-2 (sterol-regulatory element binding protein-2)
    • l'expression de la PCSK9 étant également régulée par la SREBP-2, l'induction du LDLR - et la réduction associée du LDL-C - s'accompagnerait d'une augmentation de la synthèse et de la sécrétion de la PCSK9.
• La myalgie a été ajoutée au résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l'evolocumab en tant qu'effet indésirable fréquent (4).

Référence :

• Lunven C, Paehler T, Poitiers F, Brunet A, Rey J, Hanotin C, et al. A randomized study of the relative pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of alirocumab, a fully human monoclonal antibody to PCSK9, after single subcutaneous administration at three different injection sites in healthy subjects. Cardiovascascular Therapy 2014;32(6):297-301
• Schmidt AF et al. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 20;10:CD011748.
• MayneJ,DewpuraT,RaymondA, et al.Plasma PCSK9 levels are significantly modified by statins and fibrates in humans. Lipids Health Dis. 2008;7:22.
• NICE - Medicines Awareness Service - 24 mai 2021