Thérapie par blocage des points de contrôle immunitaires utilisant le gène PD-1 (Programmed Death-1) et ses ligands (PD-L1/2)

La mobilisation du système immunitaire pour lutter contre le cancer constitue une avancée prometteuse dans le traitement du cancer du poumon

• l'immunité antitumorale peut être renforcée par une thérapie de blocage des points de contrôle, qui supprime les freins imposés au système immunitaire par la tumeur
  • le traitement par blocage des points de contrôle à l’aide d’anticorps anti-PD-1 (protéine 1 de mort cellulaire programmée) et anti-PD-L1 (ligand 1 de mort cellulaire programmée) entraîne une régression tumorale chez environ 25 % des patients atteints d’un cancer du poumon (1,2,3)
    
    
  • Le PD-1 est exprimé à la surface des macrophages activés, des lymphocytes T, des lymphocytes B, des cellules NK et de certaines cellules myéloïdes, où il inhibe la survie, la prolifération et la fonction par son interaction avec les PD-L1 et PD-L2
    
  • des données suggèrent que le microenvironnement tumoral peut entraîner une régulation à la hausse de PD-1 sur les lymphocytes T réactifs à la tumeur et contribuer à une altération des réponses immunitaires antitumorales (4)
    
    
    • l’interaction du PD-1 avec ses ligands atténue les réponses immunitaires et protège les cellules tumorales contre l’attaque des lymphocytes T cytotoxiques, ce qui conduit à une évasion immunitaire
    • les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont des anticorps qui ciblent des molécules co-inhibitrices, telles que PD-1/PD-L1, afin d’améliorer les réponses immunitaires antitumorales
  • Les immunothérapies par blocage des points de contrôle sont ainsi nommées car elles suppriment le blocage imposé par des molécules telles que la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ou le ligand de mort programmée 1 (PDL-1) sur les points de contrôle nécessaires à l’activité des lymphocytes T
    • La liaison de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) à ses ligands (PD-L1/2) transmet un signal co-inhibiteur dans les lymphocytes T activés, ce qui favorise l'épuisement de ces derniers et conduit à l'évasion immunitaire de la tumeur
    • Les cellules transformées peuvent échapper à l'élimination par le système immunitaire en diminuant l'expression des molécules de présentation antigénique et des molécules co-stimulatrices, ou en augmentant l'expression de molécules co-inhibitrices telles que la protéine 1 de mort cellulaire programmée (PD-1)
      
      
  • le nivolumab est le premier anticorps inhibiteur du point de contrôle immunitaire PD-1 de type immunoglobuline G4 (IgG4) testé chez l’homme, qui perturbe l’interaction du récepteur PD-1 avec ses ligands PD-L1 et PD-L2 (5)
    • L’anticorps anti-PD-1 nivolumab a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le traitement du mélanome en 2014 et du carcinome rénal en 2015

Tuberculose pulmonaire et inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (6)

• Une étude du système de notification des effets indésirables de la FDA a recensé 74 cas de tuberculose pulmonaire associés aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI)
  • Les auteurs recommandent d’identifier les facteurs de risque associés à la tuberculose pulmonaire liée aux ICIs afin d’améliorer la sécurité

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et cardiotoxicité (7)

• Les données de l’étude ont montré qu’environ 1 % des patients présentaient une cardiotoxicité induite par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, la myocardite présentant un taux de mortalité de 38 %
  • Les données suggèrent que la myocardite liée aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires est un processus principalement à médiation auto-immune et non lié à un agent infectieux (8)

Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et psoriasis (9)

• Des données indiquent un risque accru de psoriasis associé à l’utilisation d’inhibiteurs de points de contrôle

Référence :

1. Couzin-Frankel, J. « Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy ». Science. 2013 ; 342 : 1432–1433
2. Topalian, S.L., Hodi, F.S., Brahmer, J.R. et al. Innocuité, activité et corrélats immunitaires des anticorps anti-anticorps dans le cancer. N Engl J Med. 2012 ; 366 : 2443–2454
3. Karachaliou N, Cao MG, Teixido C, Viteri S, Morales-Espinosa D, Santarpia M, Rosell R. Comprendre le fonctionnement et les dysfonctionnements du système immunitaire dans le cancer du poumon : le rôle des points de contrôle immunitaires. Cancer Biol Med. 2015 ; 12 : 79-86
4. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, White DE, Rosenberg SA. Les lymphocytes T CD8 spécifiques d’antigènes tumoraux infiltrant la tumeur expriment des niveaux élevés de PD-1 et présentent une altération fonctionnelle. Blood. 2009 ; 114 : 1537-4
5. Guo L, Zhang H, Chen B. Le nivolumab en tant qu’inhibiteur de la mort programmée-1 (PD-1) pour l’immunothérapie ciblée des tumeurs. J Cancer. 10 février 2017 ; 8(3) : 410-416.
6. Zhu J, He Z, Liang D, et al. Tuberculose pulmonaire associée aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires : une étude de pharmacovigilance. Thorax Publié en ligne en avant-première le 11 mars 2022. doi : 10.1136/thoraxjnl-2021-217575
7. Nielsen DL, Juhl CB, Nielsen OH, Chen IM, Herrmann J. Cardiotoxicité induite par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires : revue systématique et méta-analyse. JAMA Oncol. Publié en ligne le 22 août 2024.
8. Lorca R et al. Myocardite liée aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires : une étude métagénomique des agents pathogènes infectieux, European Heart Journal, 2026 ;, ehag371.
9. To S, Lee C, Chen Y, et al. Risque de psoriasis associé aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. JAMA Dermatol. Publié en ligne le 6 novembre 2024.