AINS et risque cardiovasculaire (CV)

• Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) agissent par inhibition de l'enzyme cyclo-oxygénase (COX), également connue sous le nom de prostaglandine synthétase.
  • Les AINS constituent une classe hétérogène comprenant l'aspirine et divers autres inhibiteurs non sélectifs et sélectifs de la cyclo-oxygénase (COX).
    • l'aspirine est le seul AINS utilisé pour la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires
• la cyclo-oxygénase est présente sous différentes formes
  • cyclo-oxygénase 1 (COX1)
    • L'isoenzyme COX-1 est essentiel au maintien d'états physiologiques normaux dans de nombreux tissus, notamment les reins, le tractus gastro-intestinal et les plaquettes.
    • le thromboxane A2 est principalement synthétisé dans les plaquettes par l'activité de la COX-1 ; il provoque l'agrégation des plaquettes, la vasoconstriction et la prolifération des muscles lisses
  • la cyclo-oxygénase 2 (COX2) est moins largement exprimée, mais elle est facilement induite par des stimuli pro-inflammatoires et catalyse la production de prostaglandines qui interviennent dans l'inflammation
    • dans l'endothélium vasculaire, elle catalyse la production de la prostaglandine PGI2
      • la prostaglandine PGI2 est un vasodilatateur et un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire et de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires.
• Les AINS varient dans leurs effets inhibiteurs relatifs sur la COX-1 et la COX-2.
  • l'aspirine est un inhibiteur environ 166 fois plus puissant de la COX-1 que de la COX-2 (1)
  • l'aspirine acétyle et inhibe de manière irréversible l'isoenzyme COX-1, ce qui entraîne une inhibition plaquettaire complète pendant toute la durée de vie de la plaquette.
  • les AINS non sélectifs (par exemple, le naproxène, l'ibuprofène) provoquent des degrés variables d'inhibition de la COX-1 et de la COX-2 et produisent une inhibition plaquettaire réversible.
    • des études in vivo ont montré qu'une suppression de 95 % de l'activité de la COX-1 plaquettaire est nécessaire pour inhiber l'agrégation plaquettaire dépendante du thromboxane A2 (2)
      • l'utilisation de faibles doses d'aspirine permet d'atteindre ce degré d'inhibition. Cependant, d'autres AINS non sélectifs produisent une inhibition variable de la COX, allant de 50 % à 95 %, de manière réversible et dépendante du temps (2). On suppose que ce schéma d'inhibition peut être insuffisant pour assurer une cardioprotection pendant toute la durée de l'intervalle entre les prises et peut expliquer la plus grande protection cardiovasculaire assurée par l'aspirine
    • d'autres études ont montré l'absence d'effet protecteur du naproxène ou d'autres AINS non sélectifs sur le risque de maladie coronarienne (4). Les auteurs suggèrent que ces médicaments ne devraient pas être utilisés pour la cardioprotection
    • il existe également des preuves que les AINS non sélectifs varient dans leur interaction avec l'aspirine
      • des études soutiennent l'hypothèse selon laquelle l'ibuprofène pourrait interagir avec les effets cardioprotecteurs de l'aspirine, du moins chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire établie (5)
  • le comité britannique sur la sécurité des médicaments a émis un avis sur l'utilisation des AINS et leur relation avec le risque cardiovasculaire :
    • il a été noté que tout risque CV des AINS non sélectifs est probablement faible et associé à un traitement continu à long terme et à des doses plus élevées
    • la CSM conseille que (6,7) :
      • la prescription doit être basée sur les profils de sécurité globaux des AINS (en particulier la sécurité gastro-intestinale) tels qu'ils sont présentés dans les informations sur le produit, et sur les facteurs de risque pour les patients individuels
      • le passage d'un AINS non sélectif à un autre n'est pas justifié par les données disponibles
      • tous les patients doivent prendre la dose efficace la plus faible d'AINS pendant la durée la plus courte nécessaire au contrôle des symptômes
      • la co-prescription avec l'aspirine doit être évitée, sauf en cas d'absolue nécessité
  • une méta-analyse plus récente (8) a été réalisée pour évaluer les effets des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (COX 2) et des anti-inflammatoires non stéroïdiens traditionnels (AINS) sur le risque d'événements vasculaires.
    • lorsque les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été comparés aux AINS traditionnels, on a constaté une augmentation significative du risque par rapport au naproxène, mais pas par rapport aux autres AINS traditionnels ou aux AINS dans leur ensemble
    • les auteurs de l'étude ont conclu que les inhibiteurs sélectifs de la COX 2 sont associés à une augmentation modérée du risque d'événements vasculaires, tout comme les régimes à forte dose d'ibuprofène et de diclofénac, mais que le naproxène à forte dose n'est pas associé à un tel excès - toutefois, une analyse de l'étude a conclu que "...le naproxène pourrait conférer un risque CV légèrement inférieur à celui des autres AINS, mais jusqu'à ce que cela soit confirmé par des preuves supplémentaires, le naproxène devrait continuer à être prescrit avec les mêmes précautions que les autres AINS..."(9)
  • une revue du MeReC a déclaré que (10) :
    • les inhibiteurs hautement sélectifs de la COX-2 (par exemple célécoxib, étoricoxib, lumiracoxib), en tant que classe, sont associés à un léger excès de risque d'événements thrombotiques (environ trois pour 1000 utilisateurs traités pendant un an) par rapport à l'absence de traitement, et ils sont contre-indiqués pour les patients souffrant d'une maladie CV établie
    • les AINS traditionnels peuvent également être associés à un risque accru d'événements thrombotiques. Le diclofénac 150 mg/jour semble être associé à un excès de risque similaire à celui des inhibiteurs de la cox-2, tandis que l'ibuprofène à faible dose (<=1200 mg/jour) et le naproxène 1000 mg/jour semblent être associés à un risque plus faible.
  • l'augmentation du risque CV associée au rofécoxib persiste après l'arrêt du traitement
    • L'analyse des données finales de l'étude APPROVe suggère que le rofécoxib est associé à un risque accru d'événements CV qui est présent peu après le début du traitement et qui persiste pendant un an après l'arrêt du traitement (11).

Référence :

• (1) Gum PA et al (2001) Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol ; 88 : 230-235.
• (2) Reilly IA, Fitzgerald GA . Inhibition de la formation de thromboxane in vivo et ex vivo : Implications pour la thérapie avec des médicaments inhibiteurs de plaquettes. Blood 1987 ; 69 : 180-186
• (3) C. Patrono, G. Ciabattoni, P. Patrignani et al. Clinical pharmacology of platelet cyclooxygenase inhibition. Circulation 1985 ; 72:1177-1184
• (4) Ray WA et al . Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease : an observational cohort study. Lancet 2002 ; 359:118-123
• (5) MacDonald TM, Wei L . Effet de l'ibuprofène sur l'effet cardioprotecteur de l'aspirine. Lancet 2003 ; 361 : 573-574
• (6) MHRA/CSM. Cardiovascular safety of NSAIDs - review of the evidence (Letter to health care professionals). Août 2005.
• (7) Current Problems in Pharmacovigilance 2006;31:1-12.
• (8) Kearney PM et al. Do selective cyclo-oxygenase- 2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis- Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302-8
• (9) MeReC Rapid Review 2006;2:1-3.
• (10) MeReC Extra 2007;30.
• (11) Baron J, Sandler RS, Bresalier RS, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib : final analysis of the APPROVe trial. Lancet 2008;372:1756-64