Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 serine protease (PCSK9) remmers

Monoklonale antilichamen tegen PCSK9

• Het enzym proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 serine protease (PCSK9) bindt aan lever-LDL-receptoren, wat leidt tot hun versnelde afbraak en daardoor de verwijdering van circulerend LDL-C vermindert.
  
  
  • PCSK9 is een protease K-achtig enzym van de familie van secretoire subtilasen
    • wordt voornamelijk gesynthetiseerd en uitgescheiden door hepatocyten, maar komt in mindere mate ook tot expressie in andere weefsels, zoals de darm en de nieren
    • de belangrijkste functie van PCSK9 is het reguleren van de cholesterolhomeostase via het versnellen van de afbraak van de LDL-receptor
    • vermindering van de LDLR-oppervlakte vermindert de opname van LDL-deeltjes en verhoogt de LDL-C-concentratie in het bloed
      
      
  • monoklonale antilichamen (mAbs) tegen het PCSK9-enzym (PCSK9-remmers) worden om de twee of vier weken subcutaan toegediend
    • de gemiddelde halfwaardetijd voor subcutane toediening is zes tot zeven dagen, met minimale verschillen door de plaats van toediening (buik of bovenarm) en LDL-C bereikt zijn laagste niveau na 15 dagen (1)
    • PCSK9-remmers binden zich met hoge affiniteit aan het PCSK9-enzym, waardoor het vermogen om zich te binden met de LDLR wordt verstoord
      • door te voorkomen dat PCSK9 aan LDLR bindt, houden remmers tegen PCSK9 de LDLR-expressie aan de oppervlakte in stand met als doel de serumconcentratie LDL-C te verlagen
    • een systematische review met betrekking tot de rol van PCSK9-remmers in de primaire en secundaire preventie van hart- en vaatziekten (2) stelt:
      • Het bewijs voor de klinische eindpunteffecten van evolocumab en alirocumab versus placebo werd als hoog ingeschaald. Er is een sterke bewijsbasis voor de voordelen van PCSK9-monoklonale antilichamen voor mensen die mogelijk niet in aanmerking komen voor andere lipidenverlagende medicijnen, of voor mensen die hun lipidendoelstellingen niet kunnen halen met meer traditionele therapieën, wat de belangrijkste patiëntenpopulatie was van de beschikbare onderzoeken.
      • het bewijs voor PCSK9-remmers in vergelijking met ezetimibe en statines is veel zwakker (weinig bewijs met een hoge tot lage zekerheid) en het is onduidelijk of evolocumab of alirocumab effectief kunnen worden gebruikt als vervangende therapieën
      • tot slot is er zeer beperkt bewijs voor mogelijke veiligheidsproblemen van zowel evolocumab als alirocumab. Hoewel de huidige synthese van bewijsmateriaal geen nadelige signalen aan het licht brengt, levert het ook geen bewijs tegen dergelijke signalen. Dit suggereert zorgvuldige overweging van alternatieve lipidenverlagende behandelingen voordat PCSK9-remmers worden voorgeschreven.

Opmerkingen:

• een aantal onderzoeken heeft aangetoond dat fibraattherapie de PCSK9-spiegels verhoogten dit kan de beperkte effecten van deze geneesmiddelen op plasma LDL-C verklaren.
• statinegebruik wordt geassocieerd met verhoogde niveaus van PCSK9
  • statines werken door remming van HMG-CoA, waardoor het intrahepatische cholesterolgehalte afneemt
    • leidt op zijn beurt tot de upregulatie van LDLR via een sterol-regulatory element binding protein-2 (SREBP-2)-gemedieerde transcriptionele activering
    • aangezien de expressie van PCSK9 ook wordt gereguleerd door SREBP-2, zou de inductie van LDLR - en de daarmee gepaard gaande verlaging van LDL-C - gepaard gaan met een stijging van de synthese en secretie van PCSK9.
• evolocumab heeft myalgie toegevoegd aan de samenvatting van de productkenmerken (SPC) als een veelvoorkomende bijwerking (4)

Referentie:

1. Lunven C, Paehler T, Poitiers F, Brunet A, Rey J, Hanotin C, et al. A randomized study of the relative pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of alirocumab, a fully human monoclonal antibody to PCSK9, after single subcutaneous administration at three different injection sites in healthy subjects. Cardiovasculaire therapie 2014;32(6):297-301
2. Schmidt AF et al. PCSK9-monoklonale antilichamen voor de primaire en secundaire preventie van hart- en vaatziekten. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 20;10:CD011748.
3. MayneJ,DewpuraT,RaymondA, et al.Plasma PCSK9 levels are significantly modified by statins and fibrates in humans. Lipids Health Dis. 2008;7:22.
4. NICE - Geneesmiddelenvoorlichtingsdienst, mei 2021.