Rechtvaardiging voor het gebruik van statines in primaire preventie: een onderzoek naar de evaluatie van rosuvastatine (JUPITER)

• Samenvatting:
  • In de JUPITER-studie namen gezonde proefpersonen deel die geen hoog cholesterolgehalte hadden volgens conventionele benchmarks.
    • het toelatingscriterium van een lagedichtheid-lipoproteïnecholesterolgehalte (LDL) van minder dan 130 mg per deciliter (3,4 mmol per liter) ligt onder de momenteel aanbevolen drempel voor het starten van farmacologische behandeling voor primaire preventie, hoewel behandeling op dit niveau geïndiceerd is bij patiënten met klinische coronaire aandoeningen of diabetes
    • in JUPITER was een hooggevoelig C-reactief proteïnegehalte van 2,0 mg per liter of hoger een aanvullend toelatingscriterium om personen met een hoger risico te identificeren
      
      • primaire uitkomst was het optreden van een eerste belangrijke cardiovasculaire gebeurtenis, gedefinieerd als niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris, een arteriële revascularisatieprocedure of bevestigd overlijden door cardiovasculaire oorzaken
      • Het onderzoek met bijna 18.000 patiënten werd gestopt met slechts 1,9 van de voorgestelde 4 jaar follow-up, toen de Data and Safety Monitoring Board een significante afname in het primaire eindpunt constateerde bij deelnemers die werden toegewezen aan rosuvastatine (142 primaire voorvallen, versus 251 in de placebogroep; hazard ratio, 0,56; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 0,46 tot 0,69).
        • er was een vergelijkbare afname in een combinatie van de belangrijkere harde uitkomsten: myocardinfarct, beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken (83 voorvallen in de rosuvastatine-groep versus 157 in de placebogroep; hazard ratio, 0,53; 95% CI, 0,40 tot 0,69)
        • De auteurs concludeerden dat:
          • blijkbaar gezonde personen zonder hyperlipidemie maar met verhoogde hooggevoelige C-reactief proteïne niveaus, rosuvastatine de incidentie van belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen significant verminderde.
• Details van de Jupiter-studie
  
  • verhoogde niveaus van de ontstekingsbiomarker hooggevoelig C-reactief proteïne voorspellen cardiovasculaire voorvallen
    • De huidige behandelingsalgoritmen voor de preventie van myocardinfarct, beroerte en overlijden door cardiovasculaire oorzaken bevelen statinebehandeling aan voor patiënten met een vastgestelde vaatziekte, diabetes en openlijke hyperlipidemie.
      • de helft van alle myocardinfarcten en beroertes treedt echter op bij ogenschijnlijk gezonde mannen en vrouwen met niveaus van lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) onder de momenteel aanbevolen drempelwaarden voor behandeling
      • meting van hooggevoelig C-reactief proteïne, een ontstekingsbiomarker die onafhankelijk toekomstige vasculaire gebeurtenissen voorspelt, verbetert de globale risicoclassificatie, ongeacht het LDL-cholesterolgehalte
        • het is eerder aangetoond dat statinebehandeling het niveau van hooggevoelig C-reactief proteïne verlaagt en dat bij gezonde patiënten met stabiele coronaire hartziekte en patiënten met het acuut coronair syndroom de grootte van het voordeel van statinebehandeling gedeeltelijk correleert met het bereikte niveau van hooggevoelig C-reactief proteïne.
  • proefopzet:
    • 17.802 ogenschijnlijk gezonde mannen en vrouwen met een LDL-cholesterolgehalte (low density lipoprotein) van minder dan 130 mg per deciliter (3,4 mmol per liter) en een hooggevoelig C-reactief proteïnegehalte van 2,0 mg per liter of hoger werden willekeurig toegewezen aan rosuvastatine, 20 mg per dag, of placebo en gevolgd op het optreden van het gecombineerde primaire eindpunt van myocardinfarct, beroerte, arteriële revascularisatie, ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris of overlijden door cardiovasculaire oorzaken.
      • mannen van 50 jaar of ouder en vrouwen van 60 jaar of ouder kwamen in aanmerking voor het onderzoek als ze geen voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten hadden en als ze bij het eerste screeningbezoek een LDL-cholesterolgehalte van minder dan 130 mg per deciliter (3,4 mmol per liter) en een hooggevoelig C-reactief proteïnegehalte van 2,0 mg per liter of meer hadden. Andere vereisten voor inclusie waren de bereidheid om deel te nemen voor de duur van het onderzoek, het geven van schriftelijke geïnformeerde toestemming en een triglyceridengehalte van minder dan 500 mg per deciliter (5,6 mmol per liter).
        • uitsluitingscriteria waren eerder of huidig gebruik van lipidenverlagende therapie, huidig gebruik van postmenopauzale hormoonvervangende therapie, bewijs van leverfunctiestoornissen (een alanine aminotransferasespiegel die meer dan twee keer de bovengrens van het normale bereik was), een creatininekinasespiegel die meer dan drie keer de bovengrens van het normale bereik was, een creatininespiegel die hoger was dan 2,0 mg per deciliter (176.8 µmol per liter), diabetes, ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >190 mm Hg of diastolische bloeddruk >100 mm Hg), kanker binnen 5 jaar voor inschrijving (met uitzondering van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid), ongecontroleerde hypothyreoïdie (een schildklierstimulerend hormoonspiegel die meer dan 1,5 keer de bovengrens van de normaalwaarde was), een ongecontroleerde hypothyreoïdie (een schildklierstimulerend hormoonspiegel die meer dan 1,5 keer de bovengrens van de normaalwaarde was).5 keer de bovengrens van het normale bereik), en een recente geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik of een andere medische aandoening die de veiligheid of de succesvolle voltooiing van het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen. Omdat een wetenschappelijke kernhypothese van de studie betrekking had op de rol van onderliggende laaggradige ontsteking zoals aangetoond door verhoogde hooggevoelige C-reactief proteïne niveaus, werden patiënten met ontstekingsaandoeningen zoals ernstige artritis, lupus of inflammatoire darmziekte uitgesloten, evenals patiënten die immunosuppressiva gebruikten zoals cyclosporine, tacrolimus, azathioprine of langdurige orale glucocorticoïden.
        • alle mogelijk in aanmerking komende proefpersonen ondergingen een inloopfase van 4 weken waarin ze placebo kregen. Het doel van deze fase was om een groep bereidwillige en in aanmerking komende deelnemers te identificeren die een goede therapietrouw vertoonden (gedefinieerd als het innemen van meer dan 80% van alle studietabletten) gedurende dat interval. Alleen proefpersonen die de inloopfase met succes hadden voltooid, werden ingeschreven.
    • primaire uitkomst was het optreden van een eerste belangrijke cardiovasculaire gebeurtenis, gedefinieerd als niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris, een arteriële revascularisatieprocedure of bevestigd overlijden door cardiovasculaire oorzaken. Secundaire eindpunten waren de componenten van het primaire eindpunt die afzonderlijk werden beschouwd - arteriële revascularisatie of ziekenhuisopname voor instabiele angina, myocardinfarct, beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken - en overlijden door welke oorzaak dan ook.
  • resultaten van de studie:
    • het onderzoek werd gestopt na een mediane follow-up van 1,9 jaar (maximum, 5,0). Rosuvastatine verlaagde het LDL-cholesterolgehalte met 50% en het gehalte hooggevoelig C-reactief proteïne met 37%.
    • percentages van het primaire eindpunt waren 0,77 en 1,36 per 100 persoonsjaren follow-up in respectievelijk de rosuvastatine- en placebogroep (hazard ratio voor rosuvastatine, 0,56; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 0,46 tot 0,69; P<0,00001)
      • percentages van 0,17 en 0,37 voor myocardinfarct (hazard ratio, 0,46; 95% CI, 0,30 tot 0,70; P=0,0002), 0,18 en 0,34
      • beroerte (hazard ratio, 0,52; 95% CI, 0,34 tot 0,79; P=0,002), 0,41 en 0,77 voor revascularisatie of instabiele angina pectoris (hazard ratio, 0,53; 95% CI, 0,40 tot 0,70; P<0,00001), 0,45 en 0,85 voor het gecombineerde eindpunt van myocardinfarct, beroerte of overlijden door cardiovasculaire oorzaken (hazard ratio, 0,53; 95% CI, 0,40 tot 0,69; P<0,00001
      • onder degenen aan wie rosuvastatine werd toegewezen, was het mediane LDL-cholesterolgehalte na 12 maanden 55 mg per deciliter (1,4 mmol per liter) (interkwartielinterval 44 tot 72 [1,1 tot 1,9]) en het mediane hooggevoelige C-reactief proteïnegehalte 2,2 mg per liter (interkwartielinterval 1,2 tot 4,4)
        • bij het bezoek van 12 maanden had de rosuvastatinegroep, vergeleken met de placebogroep, een 50% lager mediaan LDL-cholesterolgehalte (gemiddeld verschil, 47 mg per deciliter [1,2 mmol per liter]), een 37% lager mediaan hooggevoelig C-reactief proteïnegehalte en een 17% lager mediaan triglyceridengehalte (P<0,001 voor alle drie vergelijkingen)
          • de effecten hielden aan gedurende de gehele onderzoeksperiode.
          • na 12 maanden was het mediane HDL-cholesterolgehalte 4% hoger in de rosuvastatinegroep dan in de placebogroep (P<0,001), maar dit effect was niet aanwezig op het moment van voltooiing van het onderzoek (P=0,34)
      • op het moment van beëindiging van het onderzoek (mediane follow-up, 1,9 jaar; maximale follow-up, 5,0 jaar) hadden zich 142 eerste belangrijke cardiovasculaire voorvallen voorgedaan in de rosuvastatine-groep, vergeleken met 251 in de placebogroep
        • de percentages van het primaire eindpunt waren 0,77 en 1,36 per 100 persoonsjaren follow-up in respectievelijk de rosuvastatine- en placebogroep (hazard ratio voor rosuvastatine, 0,56; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 0,46 tot 0,69; P<0,00001)
      • rosuvastatine verminderde ook significant de incidentie van overlijden door welke oorzaak dan ook
      • de effecten waren consistent in alle beoordeelde subgroepen, inclusief subgroepen die gewoonlijk worden beschouwd als groepen met een laag risico, zoals mensen met een Framingham-risicoscore van 10% of minder, mensen met een LDL-cholesterolgehalte van 100 mg per deciliter of minder, mensen zonder het metabool syndroom en mensen met verhoogde niveaus van hooggevoelig C-reactief proteïne maar zonder andere belangrijke risicofactor
        • onderzoek toonde ook robuuste reducties in cardiovasculaire voorvallen met statinetherapie bij vrouwen en zwarte en Latijns-Amerikaanse bevolkingsgroepen waarvoor de gegevens over primaire preventie beperkt zijn
      • rosuvastatinegroep had geen significante toename van myopathie of kanker, maar wel een hogere incidentie van door artsen gerapporteerde diabetes
  • blijkbaar gezonde personen zonder hyperlipidemie maar met verhoogde hooggevoelige C-reactief proteïneniveaus, verminderde rosuvastatine de incidentie van belangrijke cardiovasculaire voorvallen aanzienlijk

Opmerkingen:

• CRP als screeningtest voor het identificeren van patiënten met een risico op hart- en vaatziekten
  • Bij het evalueren van het gebruik van testen op hooggevoelig C-reactief proteïne in de praktijk is het belangrijk om te begrijpen hoe de deelnemers aan JUPITER werden geselecteerd.
    • 89.890 proefpersonen die een kliniekbezoek bijwoonden, lijken vooraf te zijn gescreend om degenen uit te sluiten die eerder een lipidenverlagende therapie hadden ondergaan, diabetes, verhoogde creatininespiegels in het serum of hypertensie die slecht onder controle was
      • bij het screeningsbezoek werd ongeveer 80% van de resterende proefpersonen uitgesloten, de meesten vanwege LDL-cholesterol- of hooggevoelig C-reactief proteïnegehalte. Om te begrijpen wie baat zou kunnen hebben bij het testen op hooggevoelig C-reactief proteïne, moet er een gedetailleerde analyse worden gemaakt van hoe het geschatte (en werkelijke) cardiovasculaire risico van de gescreende proefpersonen veranderde op basis van hun hooggevoelig C-reactief proteïnegehalte, met name in relatie tot algemeen aanvaarde risicodrempels en in belangrijke subgroepen zoals vrouwen.
• relatief risico:
  • de verlagingen van het relatieve risico die werden bereikt met het gebruik van statinetherapie in JUPITER waren duidelijk significant
    • eerdere onderzoeken met statines (waarvan de meeste criteria voor het LDL-cholesterolgehalte gebruikten) hebben over het algemeen een verlaging van het vasculaire risico met 20% gerapporteerd voor elke 1 mmol per liter (38,7 mg per deciliter) absolute verlaging van het LDL-cholesterolgehalte
      • zou een evenredige vermindering van het aantal voorvallen in onze studie van ongeveer 25% hebben voorspeld. De risicovermindering die werd gezien in JUPITER, waarin de inschrijving was gebaseerd op verhoogde hooggevoelige C-reactieve-eiwitniveaus in plaats van op verhoogde LDL-cholesterolniveaus, was echter bijna tweemaal zo groot en liet een groter relatief voordeel zien dan het voordeel dat werd gevonden in de meeste eerdere statineonderzoeken.
    • maar...absolute risicoverschillen zijn klinisch belangrijker dan relatieve risicoverminderingen bij de beslissing of een behandeling met medicijnen moet worden aanbevolen, omdat de absolute voordelen van een behandeling groot genoeg moeten zijn om de bijbehorende risico's en kosten te rechtvaardigen.
      • het percentage deelnemers met harde cardiale voorvallen in JUPITER daalde van 1,8% (157 van de 8901 proefpersonen) in de placebogroep naar 0,9% (83 van de 8901 proefpersonen) in de rosuvastatinegroep; er werden dus 120 deelnemers gedurende 1,9 jaar behandeld om één voorval te voorkomen.
• risico op diabetes
  • significant hogere geglycosyleerde hemoglobinespiegels en incidentie van diabetes in de rosuvastatine-groep in JUPITER (3,0%, versus 2,4% in de placebogroep; P=0,01)

Referentie:

• 1. Ridker PM et al. and the JUPITER Study Group Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein NEJM 2008
• 2. Redactioneel. Expanding the Orbit of Primary Prevention - Moving beyond JUPITER NEJM 2008.