Reductie van cardiovasculaire voorvallen met Icosapent Ethyl-interventietest (REDUCE-IT)

REDUCE-IT

Patiënten met verhoogde triglycerideniveaus lopen een verhoogd risico op ischemische voorvallen. Icosapent ethyl, een sterk gezuiverd eicosapentaeenzuur ethylester, verlaagt de triglycerideniveaus, maar er zijn gegevens nodig om de effecten op ischemische voorvallen te bepalen.

• een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met een vastgestelde hart- en vaatziekte of met diabetes en andere risicofactoren, die een statinetherapie hadden ondergaan en een nuchtere triglyceridenwaarde hadden van 135 tot 499 mg per deciliter (1,52 tot 5,63 mmol per liter) en een lage-dichtheid lipoproteïnecholesterolwaarde van 41 tot 100 mg per deciliter (1,06 tot 2,59 mmol per liter).
• de patiënten werden willekeurig toegewezen om 2 g icosapent ethyl (icosapent ethyl of ethyl eicosapentaeenzuur is een synthetisch derivaat van het omega-3 vetzuur eicosapentaeenzuur) tweemaal daags (totale dagelijkse dosis, 4 g) of placebo. Het primaire eindpunt was een samenstelling van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, coronaire revascularisatie of instabiele angina pectoris.
• het belangrijkste secundaire eindpunt was een samenstelling van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte
  
  
• in totaal werden 8179 patiënten ingeschreven (70,7% voor secundaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen) en ze werden gevolgd gedurende een mediaan van 4,9 jaar
  • patiënten werden voornamelijk ingeschreven op basis van secundaire preventie (71%) en bijna 60% had diabetes
  • bij aanvang
    • de cholesterolwaarden van lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) waren goed onder controle bij de patiënten (mediaanwaarde,1,94 mmol per liter [75,0 mg per deciliter]), en de triglyceridenwaarden waren licht verhoogd (mediaanwaarde, 2,44 mmol per liter, [216,0 mg per deciliter])
  • een voorval met het primaire eindpunt deed zich voor bij 17,2% van de patiënten in de icosapent ethylgroep, vergeleken met 22,0% van de patiënten in de placebogroep (hazard ratio, 0,75; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 0,68 tot 0,83; P<0,001); de overeenkomstige percentages van het belangrijke secundaire eindpunt waren 11,2% en 14,8% (hazard ratio, 0,74; 95% CI, 0,65 tot 0,83; P<0,001)
    • een 25% lager risico in de icosapent ethylgroep
  • percentages van additionele ischemische eindpunten, zoals beoordeeld volgens een vooraf gespecificeerd hiërarchisch schema, waren significant lager in de icosapent ethylgroep dan in de placebogroep, inclusief het percentage cardiovasculair overlijden (4,3% vs. 5,2%; hazard ratio, 0,80; 95% CI, 0,66 tot 0,98; P=0,03)
  • een groter percentage patiënten in de icosapent ethylgroep dan in de placebogroep werd opgenomen in het ziekenhuis voor atriumfibrilleren of flutter (3,1% vs. 2,1%, P=0,004)
    • ernstige bloedingsincidenten traden op bij 2,7% van de patiënten in de icosapent ethylgroep en bij 2,1% in de placebogroep (P=0,06)
      
      
• De auteurs van het onderzoek concludeerden dat "...bij patiënten met verhoogde triglycerideniveaus ondanks het gebruik van statines, het risico op ischemische voorvallen, inclusief cardiovasculaire sterfte, significant lager was bij degenen die tweemaal daags 2 g icosapent ethyl kregen dan bij degenen die placebo kregen."

Commentaar:

• de Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial (REDUCE-IT), waarin 8179 patiënten met een hoog risico die verhoogde triglyceridenwaarden hadden en statinetherapie kregen, willekeurig werden toegewezen om tweemaal daags 2 g icosapent ethyl te krijgen of een placebo met minerale olie.
  • de patiënten werden voornamelijk ingeschreven op basis van secundaire preventie (71%) en bijna 60% had diabetes
  • na een mediane follow-up van 4,9 jaar werd het primaire eindpunt (een samenstelling van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, coronaire revascularisatie of instabiele angina pectoris in een time-to-event analyse) gerapporteerd bij 22,0% van de patiënten in de placebogroep en bij 17,2% van de patiënten in de icosapent ethylgroep - een 25% lager risico in de icosapent ethylgroep
  • het risico op het vooraf gespecificeerde belangrijkste secundaire eindpunt (een samenstelling van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte in een tijd-tot-gebeurtenis analyse) was eveneens lager in de icosapent ethylgroep
  • hiërarchische statistische testen leidden tot consistente effecten op alle individuele eindpunten behalve dood door welke oorzaak dan ook
• de niveaus van triglyceriden, LDL-cholesterol en niet-HDL-cholesterol in de placebogroep stegen met respectievelijk 2,2%, 10,9% en 10,4% na 1 jaar, en de niveaus van apolipoproteïne B en C-reactief proteïne stegen met respectievelijk 7,8% en 32,3% na 2 jaar.
  • dit kan betekenen dat de werkelijke cardiovasculaire effecten van icosapent ethyl minder zouden kunnen zijn dan wat werd waargenomen in dit onderzoek, hoewel een post-hoc analyse een vergelijkbaar voordeel suggereerde met betrekking tot belangrijke ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen, ongeacht of het LDL-cholesterolgehalte steeg in de placebogroep
    
    
• De resultaten van Bhatt et al. zijn vergelijkbaar met die van de Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS), een open-labelstudie (2).
  • JELIS rapporteerde dat het risico van belangrijke ongewenste cardiovasculaire voorvallen 19% lager was met statinetherapie plus 1,8 g eicosapentaeenzuur per dag dan met statinetherapie alleen.
    
    
• de cardiovasculaire voordelen van icosapentaeenzuur waren groter dan zou worden voorspeld op basis van de veranderingen in triglycerideniveaus
  • de waargenomen mediane verlaging van 0,36 mmol per liter (14 mg per deciliter) in het cholesterolgehalte van niet-hoge-dichtheid lipoproteïne (HDL) ten opzichte van de uitgangswaarde met icosapent ethyl zou zich naar verwachting vertalen in een lager risico op cardiovasculaire voorvallen van slechts 6 tot 8% - niet de 25% die werd waargenomen in REDUCE-IT
  • de resultaten waren vergelijkbaar ongeacht of een normaal triglycerideniveau werd bereikt
  • de resultaten van REDUCE-IT pleiten tegen de theorie dat het verlagen van triglyceriden per se het cardiovasculaire risico verlaagt
    • speculaties dat een verlaging van de triglyceridenspiegel een benadering is voor de metabole effecten van eicosapentaeenzuur
      • scheiding van de Kaplan-Meier curven na 2 jaar is consistent met een lipoproteïne-gemedieerd mechanisme en minder met een antitrombotisch of ontstekingsremmend werkingsmechanisme

Een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (n=3884 in de leeftijd van 20-79 jaar met chronische coronaire hartziekte) vond dat toevoeging van icosapent ethyl aan statine resulteerde in een numeriek lager risico op cardiovasculaire voorvallen versus controle, dat geen statistische significantie bereikte (9,1% vs 12,6%, HR 0,79, 95%CI 0,62-1,00; P=0,055) (3):

• de behandeling bestond uit 1800 mg sterk gezuiverd eicosapentaanzuur (EPA) per dag (icosapent ethyl) in de vorm van 900 mg tweemaal daags of 600 mg driemaal daags na de maaltijd, of controle. Zowel interventie- als controlepatiënten kregen statines voorgeschreven door hun behandelend arts
• Het primaire eindpunt was een samenstelling van cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct of beroerte, instabiele angina pectoris waarvoor spoedopname en coronaire revascularisatie nodig waren, en coronaire revascularisatie, over een mediane periode van 5 jaar.

Referentie:

1. Bhart DL et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia.N Engl J Med. 2018 Nov 10.
2. Yokoyama M et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369:1090-1098.
3. Myauchi K et al. Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy-Statin and Eicosapentaenoic Acid (RESPECT-EPA). Circulatie 2024; 150 (6).