Beheer

De huidige behandeling van kwaadaardig melanoom omvat een initiële excisiebiopsie en histologisch onderzoek.

Na de biopsie wordt traditioneel een operatie uitgevoerd, hoewel de excisiemarges controversieel zijn en beïnvloed worden door functionele en cosmetische overwegingen.

Om de diagnose van de ziekte te bevestigen, wordt histologisch onderzoek uitgevoerd. Het TNM-systeem (Tumor, Nodes, Metastases) van het American Join Committee of Cancer (AJCC) wordt gebruikt voor de stadiëring van melanoom:

• stadium 0 - het melanoom is in situ, wat betekent dat het zich in de opperhuid bevindt maar niet is uitgezaaid naar de lederhuid
• stadium IA - het melanoom is minder dan 1,0 mm dik. Het is niet ulcererend en heeft een mitotische snelheid van minder dan 1/mm2. Het is niet aangetroffen in lymfeklieren of afgelegen organen.
• stadium IB - het melanoom is minder dan 1,0 mm dik en is gezwollen of heeft een mitotische stoornis van ten minste 1/mm2, of het is tussen 1,01 en 2,0 mm dik en is niet gezwollen. Het is niet aangetroffen in lymfeklieren of afgelegen organen.
• stadium IIA - het melanoom is tussen 1,01 mm en 2,0 mm dik en is gezwollen, of het is tussen 2,01 en 4,0 mm dik en is niet gezwollen. Het is niet aangetroffen in lymfeklieren of afgelegen organen.
• Stadium IIB - het melanoom is tussen 2,01 mm en 4,0 mm dik en is gezwollen, of het is dikker dan 4,0 mm en is niet gezwollen. Het is niet aangetroffen in lymfeklieren of afgelegen organen.
• stadium IIC - het melanoom is dikker dan 4,0 mm en zweert. Het is niet aangetroffen in lymfeklieren of afgelegen organen.
• stadium IIIA - Het melanoom kan elke dikte hebben, maar is niet gezwollen. Het is uitgezaaid naar 1 tot 3 lymfeklieren in de buurt van het aangetaste huidgebied, maar de klieren zijn niet vergroot en het melanoom wordt alleen gevonden wanneer ze onder de microscoop worden bekeken. Er is geen uitzaaiing op afstand.
• Stadium IIIB - Het melanoom kan elke dikte hebben en is gezwollen. Het is uitgezaaid naar 1 tot 3 lymfeklieren in de buurt van het aangetaste huidgebied, maar de klieren zijn niet vergroot en het melanoom wordt alleen gevonden wanneer ze onder de microscoop worden bekeken. Er is geen uitzaaiing op afstand.
• Stadium IIIC - Het melanoom kan elke dikte hebben en is gezwollen. Het is uitgezaaid naar 1 tot 3 lymfeklieren in de buurt van het aangetaste huidgebied. De knopen zijn vergroot door het melanoom. Er is geen verre verspreiding.
• Stadium IV - Het melanoom heeft zich buiten het oorspronkelijke huidgebied en de nabijgelegen lymfeklieren verspreid naar andere organen zoals de long, lever of hersenen, of naar afgelegen gebieden van de huid, onderhuids weefsel of afgelegen lymfeklieren. Er wordt in dit stadium geen rekening gehouden met uitzaaiing naar nabijgelegen lymfeklieren of met de dikte, maar meestal is het melanoom dik en heeft het zich ook naar de lymfeklieren verspreid.

De behandelingsprincipes op basis van het stadium zijn gedetailleerd beschreven (3):

Beheer van stadium 0-II melanoom

• excisie (1)
  • bij excisie van stadium 0 melanoom moet een klinische marge van ten minste 0,5 cm worden overwogen.
  • als excisie voor stadium 0 melanoom geen adequate histologische marge oplevert, bespreek dan verder beheer met het multidisciplinaire team.
  • excisie met een klinische marge van ten minste 1 cm moet worden aangeboden aan mensen met melanoom stadium I
  • excisie met een klinische marge van ten minste 2 cm moet worden aangeboden aan mensen met melanoom in stadium II
• topische imiquimod moet worden overwogen om stadium 0 melanoom bij volwassenen te behandelen als chirurgie om de volledige laesie met een klinische marge van 0,5 cm te verwijderen tot onaanvaardbare misvorming of morbiditeit zou leiden.

Behandeling van stadium III melanoom

• voltooiing van lymfeklierdissectie voor stadium III melanoom (1)
  • bied niet routinematig een voltooide lymfeklierdissectie aan bij mensen met stadium III melanoom en micrometastatische nodale ziekte ontdekt door SLNB, tenzij:
    • er factoren zijn die terugkerende nodale ziekte moeilijk beheersbaar kunnen maken, en
    • na bespreking met de persoon en het gespecialiseerde multidisciplinaire team voor huidkanker
  • voorbeelden van factoren die terugkerende nodale ziekte moeilijk beheersbaar maken zijn melanoom van het hoofd en de nek, mensen voor wie stadium III adjuvante therapieën gecontra-indiceerd zijn, of wanneer regelmatige follow-up niet mogelijk is.
• therapeutische lymfeklierdissectie voor stadium III melanoom
  • therapeutische lymfeklierdissectie moet worden aangeboden aan mensen met een palpabel stadium IIIB tot IIID melanoom, of cytologisch of histologisch bevestigde nodale ziekte gedetecteerd door beeldvorming.

Adjuvante behandeling van gevorderd of gemetastaseerd melanoom

Adjuvante therapie omvat:

• immunotherapie: melanoomvaccins, interferonen (IFN alfa-2), IL-2
• bestralingstherapie
• chemotherapie
• biochemotherapie: combinatie van chemotherapie met cytokinetherapie

Het gebruik van geneesmiddelen in deze context is zeer gespecialiseerd en ontwikkelt zich snel. Enkele voorbeelden van geneesmiddelen die gebruikt worden in adjuvante therapie zijn:

• recombinant interferon alfa-2b
  • vooral gebruikt bij patiënten met een hoog risico op systemisch recidief na chirurgie, bijv. patiënten met primaire of recidiverende lymfeklierbetrokkenheid
  • medieert antiproliferatieve effecten waaronder onderdrukking van celproliferatie en immunomodulerende activiteiten zoals verbetering van de fagocytische activiteit van macrofagen en verhoging van de specifieke cytotoxiciteit van lymfocyten voor doelcellen.
• peginterferon alfa-2b
  • een optie voor de adjuvante behandeling van stadium III melanoom met lymfeklierbetrokkenheid bij volwassenen die een volledige resectie hebben ondergaan (1)
  • een pleiotroop cytokine. IFN-PEG-2b wordt gekenmerkt door de incorporatie van een polyethyleenglycolmolecuul (pegylatie) in IFN-alfa-2β, waardoor het groter wordt en zijn metabolisme afneemt, met als voordeel dat de plasmaconcentratie wordt verlengd.
• dabrafenib, vemurafenib
  • remmers van RAF-kinasen zijn geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet-resectabel of metastatisch melanoom met een BRAF V600-mutatie
• trametinib
  • geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met niet-resectabel of metastatisch melanoom met BRAF V600E- of V600K-mutaties
  • een reversibele remmer van MEK1- en MEK2-activering en van MEK1- en MEK2-kinaseactiviteit
• ipilimumab
  • geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd melanoom bij volwassenen.
  • een T-celpotentiator die specifiek het remmende signaal van CTLA-4 blokkeert, resulterend in T-celactivatie, -proliferatie en -infiltratie van lymfocyten in tumoren, leidend tot tumordood
  • versterking van de T-cel gemedieerde immuunrespons

Opmerkingen:

• cytotoxische middelen zijn teleurstellend, hoewel imidazoolcarboxamide - DTIC - en vindesine kunnen worden gebruikt
  • NICE raadt aan het gebruik van dacarbazine te overwegen voor mensen met stadium IV metastatisch melanoom als immunotherapie of doelgerichte therapie niet geschikt zijn.
• betrokken regionale knopen worden verwijderd door middel van blokdissectie en hoewel profylactische lymfeklierdissectie in de VS gebruikelijk is bij dikke tumoren, lijkt het de overleving niet te verbeteren en wordt het in het Verenigd Koninkrijk zelden toegepast
• terugkerende tumoren en diep invasieve tumoren op een ledemaat kunnen reageren op ledemaatperfusie. De aangetaste ledemaat wordt arterieel doorbloed met een cytotoxisch middel, bijvoorbeeld Melphalan. Het aantal recidieven neemt af, maar bloedarmoede kan een ernstige bijwerking zijn door penetratie van het beenmerg door het cytotoxische middel.
• melanoom is geen homogene ziekte
  • bestaat uit biologisch verschillende subtypen
  • mutatie in het BRAF-gen speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van melanoom. RAF-eiwitten zijn een familie van eiwitserine/threoninekinasen
    • oncogene mutaties in BRAF leiden tot constitutieve activering van de RAS/RAF/MEK/ERK-route, een signaaltransductiecascade die betrokken is bij de regulering van een groot aantal processen, waaronder apoptose, celcyclusprogressie, differentiatie, proliferatie en transformatie naar kanker.
    • MEK-eiwitten zijn stroomopwaartse regulatoren van de ERK-route, die cellulaire proliferatie bevordert.
    • BRAF V600E mutaties veroorzaken constitutieve activering van de BRAF pathway, die MEK1 en MEK2 omvat.
      • meer dan 90% van alle BRAF-mutaties in melanoom wordt veroorzaakt door een glutaminezuur-voor-valine substitutie op positie 600 (V600E)
      • De identificatie van BRAF V600 somatische mutaties in melanoom leidde tot de ontwikkeling van moleculair gerichte therapieën, die de prognose van gemetastaseerde melanoompatiënten verbeterden ten opzichte van chemotherapie.
• de meeste patiënten worden 10 jaar gevolgd. Patiënten worden met regelmatige tussenpozen gezien: 3 maandelijks gedurende de eerste 2 jaar en daarna 6 maandelijks.

Referentie:

• NICE (juli 2022).Melanoom: beoordeling en beheer.
• Balch CM et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009; 27: 6199-206.
• Drummer R et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2015; 26: v126-v32