CREDENCE - canagliflozin en nieruitkomsten bij type 2-diabetes (diabetisch) en nefropathie

CREDENCE - Canagliflozin en nieruitkomsten bij type 2-diabetes en nefropathie

• beschrijving van het onderzoek
  • dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek
    • Patiënten met type 2-diabetes en albuminurische chronische nierziekte kregen canagliflozin, een orale SGLT2-remmer, in een dosis van 100 mg per dag of placebo.
    • alle patiënten hadden een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van 30 tot <90 ml per minuut per 1,73 m2 lichaamsoppervlak en albuminurie (verhouding albumine [mg] tot creatinine [g], >300 tot 5000) en werden behandeld met een blokkade van het renine-angiotensinesysteem
    • primaire uitkomst was een samenstelling van nierziekte in het eindstadium (dialyse, transplantatie of een aanhoudende geschatte GFR van <15 ml per minuut per 1,73 m2), een verdubbeling van de serumcreatininespiegel of overlijden door nier- of cardiovasculaire oorzaken
    • vooraf gespecificeerde secundaire uitkomsten werden hiërarchisch getest.

Resultaten en voortijdige beëindiging van het onderzoek

• De studie werd vroegtijdig gestopt na een geplande tussentijdse analyse op aanbeveling van de commissie voor toezicht op gegevens en veiligheid.
  • op dat moment waren 4401 patiënten gerandomiseerd, met een mediane follow-up van 2,62 jaar
  • Het relatieve risico van het primaire resultaat was 30% lager in de canagliflozin-groep dan in de placebogroep.met gebeurtenispercentages van respectievelijk 43,2 en 61,2 per 1000 patiëntjaren (hazard ratio, 0,70; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 0,59 tot 0,82; P = 0,00001)
  • het relatieve risico van de nierspecifieke samenstelling van nierziekte in het eindstadium, een verdubbeling van de creatininespiegel of overlijden door nieroorzaken was 34% lager (hazard ratio, 0,66; 95% CI, 0,53 tot 0,81; P<0,001), en het relatieve risico van nierziekte in het eindstadium was 32% lager (hazard ratio, 0,68; 95% CI, 0,54 tot 0,86; P = 0,002)
    • meest significante effect gezien bij 45 tot <60 ml/min/1,73 m2
      • 33,4 versus 63,1 voorvallen per 1000 patiëntjaren voor respectievelijk de canagliflozin-groep en placebo (hazard ratio 0,52 (0,38-0,72))
  • de canagliflozin-groep had ook een lager risico op cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of beroerte (hazard ratio, 0,80; 95% CI, 0,67 tot 0,95; P = 0,01) en ziekenhuisopname voor hartfalen (hazard ratio, 0,61; 95% CI, 0,47 tot 0,80; P<0,001)
  • Er waren geen significante verschillen in amputatie- of fractuurpercentages.

De auteurs van de studie concludeerden dat bij patiënten met type 2-diabetes en nieraandoeningen het risico op nierfalen en cardiovasculaire voorvallen lager was in de canagliflozin-groep dan in de placebogroep bij een mediane follow-up van 2,62 jaar.

In een review van dit onderzoek (2) werd gewezen op een mogelijk mechanisme voor betere resultaten met SGLT2 versus placebo zoals gezien in dit onderzoek:

• onderliggende mechanismen van de activiteit van canagliflozin waarschijnlijk zowel renaal als systemisch
  • SGLT2-remming verhoogt de glucose- en natriumafgifte aan de distale niertubulus, wat door het juxtaglomerulaire apparaat wordt waargenomen als verhoogde glomerulaire perfusie
  • dientengevolge verhoogde vasoconstrictie van de afferente arteriole, waardoor de glomerulaire perfusie en intraglomerulaire druk afnemen - merk op dat deze effecten de geschatte GFR op korte termijn verlagen - zoals gezien in de eerste weken van het CREDENCE-onderzoek - maar na verloop van tijd stabiliseert het effect zich
  • het niveau van angiotensine II in de circulatie daalt, net als het niveau van atriumnatriuretisch peptide, met als gevolg een afname van de ontsteking en een toename van de intrarenale oxygenatie
  • Verminderd lichaamsgewicht en sympathische output, verminderd urinezuur en misschien een toename van glucagon kunnen ook bijdragen.

De auteurs van het onderzoek schatten de verwachte effecten (1)

• op basis van onze onderzoeksgegevens geschat dat bij 1000 patiënten in het onderzoek die 2,5 jaar werden behandeld
  • de primaire samengestelde uitkomst van nierziekte in het eindstadium, verdubbeling van de serumcreatininespiegel, of nier- of cardiovasculaire sterfte zou voorkomen bij
    • 47 minder patiënten in de canagliflozingroep dan in de placebogroep (number needed to treat [NNT], 22; 95% CI, 15 tot 38)
      • inclusief 36 minder samengestelde nieruitkomsten van nierziekte in het eindstadium, verdubbeling van de serumcreatininespiegel of nierdood (NNT, 28; 95% CI, 19 tot 54) en
      • 24 minder gevallen van nierziekte aan het eind van het levensstadium (NNT, 43; 95% CI, 26 tot 121)
  • behandeling met canagliflozin zou ook 22 ziekenhuisopnamen voor hartfalen (NNT, 46; 95% CI, 29 tot 124) en 25 samengestelde gebeurtenissen van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of beroerte (NNT, 40; 95% CI, 23 tot 165) voorkomen.

Commentaar:

"Dit is een belangrijke toevoeging aan het bewijsmateriaal voor de behandeling van nieraandoeningen bij type 2-diabetes. Alle patiënten die deelnamen aan het onderzoek hadden een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van 30 tot <90 ml per minuut per 1,73 m2 lichaamsoppervlak en albuminurie. De onderzoeksresultaten toonden een number needed to treat van 22 om een episode van het primaire samengestelde resultaat van nierziekte in het eindstadium, verdubbeling van de serumcreatininespiegel, of nier- of cardiovasculaire sterfte te voorkomen in vergelijking van degenen die gedurende 2,5 jaar werden behandeld met canagliflozin 100 mg per dag versus placebo.

Kan deze verbetering verband houden met de verbeterde glykemische controle in de canagliflozin-arm? Er is niet eerder definitief bewijs geleverd dat een glucoseverlagend geneesmiddel in feite renoprotectief is. Ook was het gemiddelde HbA1c-verschil tussen de twee groepen 0,25% lager in de canagliflozin-arm gedurende de onderzoeksperiode - en dus is het effectmechanisme niet glucoseverlagend. De werkzaamheid van SGLT2-remmers neemt af als glucoseverlagend medicijn bij verlaging van de eGFR; maar het zijn waarschijnlijk de renale en systemische effecten van de natriumafgifte aan de distale niertubulus die bijdragen aan het renoprotectieve effect dat werd gezien in de canagliflozin-arm.

Deze studie roept vragen op. Zou een dosis van 300 mg een groter renoprotectief effect hebben gehad? Als er bewijs is van CKD bij een type 2 diabetespatiënt die canagiflozin gebruikt - vooral in het eGFR-bereik van < 60 tot 45 ml per minuut, waar het bewijs van het effect van canagliflozin in deze studie het meest uitgesproken was - moeten we dan doorgaan met canagiflozin, maar met een dosis van 100 mg? Waarom is het effect van canagliflozin in dit onderzoek het meest uitgesproken in het bereik van 45 tot <60 ml per minuut? Hoe zit het met het gebruik van SGLT-remmers bij niet-diabetische nieraandoeningen? - Er zijn studies aan de gang om deze vraag te beantwoorden en deze kunnen het toepassingsgebied van SGLT-remmers weer vergroten.

Concluderend is dit inderdaad een belangrijke studie, waaruit blijkt dat een SGLT2-remmer (canagliflozin) een renoprotectief effect heeft bij patiënten met diabetische nierziekte." Dr Jim McMorran, hoofdredacteur GPnotebook (20 april 2019)

Referentie:

• Perkovic V et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy.N Engl J Med. 2019 Apr 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744
• Ingelfinger JR, Rosen CJ. Clinical Credence - SGLT2 Inhibitors, Diabetes, and Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2019 Apr 14. doi: 10.1056/NEJMe1904740.