Metformine en vitamine B12-tekort

Onderzoeken hebben poliklinische patiënten die biguaniden (metformine, fenformine) gebruiken gescreend op B12-tekort.

• Dertig procent van de 46 patiënten die een biguanidetherapie ondergingen, ontwikkelde B12-malabsorptie, die in de helft van de gevallen ophield na het stoppen met het medicijn, maar het is niet verstandig om aan te nemen dat malabsorptie van vitamine B12 tijdens een biguanidetherapie steevast verdwijnt na het stoppen met het medicijn; of aanhoudende malabsorptie het gevolg is van spontaan falen of intrinsieke factorsecretie, of van een permanent effect van het medicijn is een kwestie van verder onderzoek (1).

Mechanisme voor B12-tekort bij diabetespatiënten die biguanidetherapie krijgen (2)

• Mensen met diabetes kunnen een trage darmtransit hebben waardoor bacteriële overgroei en B12 malabsorptie optreden.
  • metformine verandert de orale-caecale transittijd echter niet
  • geen bewijs voor bacteriële overgroei gerelateerd aan metformine in een gecontroleerd onderzoek (2)
• Het is bekend dat de opname van het B12-intrinsieke-factorcomplex door ileale celmembraanreceptoren calciumafhankelijk is, en metformine beïnvloedt de calciumafhankelijke membraanwerking
  • het resulterende B12-tekort kan worden omgekeerd door calcium toe te dienen en dit lijkt het duidelijkste mechanisme te zijn (2)

Metformine en bloedarmoede (3):

• een studie evalueerde de associatie tussen metforminegebruik en het risico op bloedarmoede bij type 2-diabetes, en het tijdsverloop hiervoor, in een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) en real-world populatiegegevens (3)
• de studie onderzocht gegevens van twee RCT's en gegevens van echte populaties
  • anemie werd gedefinieerd als een hemoglobinemeting van <11 g/dL
    • in de RCT's A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT; n=3.967) en UK Prospective Diabetes Study (UKPDS; n=1.473) werd logistische regressie gebruikt om het anemierisico te modelleren en niet-lineaire gemengde modellen voor verandering in hematologische parameters
    • in de observationele Genetics of Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland (GoDARTS)-populatie (n=3.485) werd discrete-tijdfalingsanalyse gebruikt om het effect van cumulatieve blootstelling aan metformine op het bloedarmoserisico te modelleren.
  • in ADOPT was de odds ratio (OR) (95% CI) voor anemie, vergeleken met sulfonylureas, 1,93 (1,10, 3,38) voor metformine en 4,18 (2,50, 7,00) voor thiazolidinedionen
    • in ADOPT daalden hemoglobine en hematocriet na start met metformine met 6 maanden, met geen verdere daling na 3 jaar.
  • in UKPDS was de OR (95% CI) in vergelijking met een dieet 3,40 (1,98, 5,83) voor metformine, 0,96 (0,57, 1,62) voor sulfonylureum en 1,08 (0,62, 1,87) voor insuline
    • in UKPDS daalde hemoglobine op 3 jaar in de metforminegroep vergeleken met andere behandelingen
    • op 6 en 9 jaar daalde hemoglobine in alle behandelingsgroepen, waarbij geen groter verschil werd gezien in de metforminegroep
  • in GoDARTS werd elke 1 g metformine per dag geassocieerd met een 2% hoger jaarlijks risico op bloedarmoede
    • in het GoDARTS-onderzoek kwam microcytaire anemie vaker voor bij degenen die anemie ontwikkelden in de groep die aan metformine was blootgesteld vergeleken met de groep die niet aan metformine was blootgesteld (12,1% vs. 7,3%) en macrocytaire anemie minder vaak (7,6% vs. 12,3%), wat suggereert dat de
      bloedarmoede niet wordt veroorzaakt door een B12-tekort.
• de studie concludeerde dat "Metforminegebruik wordt in verband gebracht met een vroegtijdig risico op bloedarmoede bij personen met type 2-diabetes, een bevinding die consistent is in twee RCT's en gerepliceerd in één real-world onderzoek. Het mechanisme voor deze vroege daling van hemoglobine is onzeker, maar gezien het tijdsverloop is het onwaarschijnlijk dat dit alleen te wijten is aan vitamine B12-tekort".
  • het lijkt onwaarschijnlijk dat het mechanisme voor deze vroege veranderingen in Hb secundair is aan B12-tekort, omdat mensen genoeg B12 zouden moeten hebben opgeslagen om 2 tot 5 jaar mee te gaan
  • De belangrijkste beperking van de gerapporteerde onderzoeken is het ontbreken van B12-meting en het ontbreken van andere gegevens die kunnen wijzen op een mechanisme dat de vroege verlaging van het Hb veroorzaakt door behandeling met metformine medieert.

Referentie:

1. Adams JF, Clark JS, Ireland JT, Kesson CM, Watson WS. Malabsorptie van vitamine B12 en secretie van intrinsieke factoren tijdens biguanidetherapie. Diabetologia. 1983 Jan;24(1):16-8. doi: 10.1007/BF00275941.
2. Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care. 2000 Sep;23(9):1227-31. doi: 10.2337/diacare.23.9.1227.
3. Donnelly LA, Dennis JM, Coleman RL, Sattar N, Hattersley AT, Holman RR, Pearson ER. Risk of Anemia With Metformin Use in Type 2 Diabetes: Een MASTERMIND-onderzoek. Diabetes Care. 2020 Oct;43(10):2493-2499. doi: 10.2337/dc20-1104.