Heparine - geïnduceerde trombocytopaenie en trombose

Heparine-geïnduceerde trombocytopaeenie (HIT) en geassocieerde trombotische voorvallen zijn relatief vaak voorkomende bijwerkingen van heparinetherapie.

• De klassieke definitie van HIT omvat een daling van het aantal trombocyten met 50%, die meestal begint tussen 5-14 dagen na de eerste blootstelling aan een dosis of type heparine (1)
  • De daling kan binnen het normale bereik vallen, bijvoorbeeld van 500.000 tot 210.000, wat nog steeds diagnostisch is en in feite een aanzienlijke activering en consumptie van bloedplaatjes vertegenwoordigt. Trombocytopneie is over het algemeen bescheiden, met trombocytentellingen van 50.000-70.000
  • Ernstige trombocytopenie (5000 of 10.000 bloedplaatjes) is ongebruikelijk, maar gaat gepaard met een aanzienlijk risico op trombose. Trombose kan bij elk aantal trombocyten bij HIT optreden en trombocytopenie mag het gebruik van de juiste antistollingstherapie niet uitsluiten.

HIT met trombose (type II HIT) is een immuungemedieerde idiosyncratische geneesmiddelreactie die optreedt bij 5 procent van de patiënten die heparine krijgen (2).

• HIT met trombose treedt over het algemeen op na 5-14 dagen na de eerste blootstelling aan heparine of binnen 2-3 dagen als de patiënt al eerder aan het geneesmiddel is blootgesteld
  • De timing van de daling is cruciaal voor een nauwkeurige diagnose. Na een eerste blootstelling aan heparine kan de daling van het aantal bloedplaatjes pas op de vierde of vijfde dag beginnen, wanneer IgG-antilichamen worden gevormd. Als iemand echter al eerder aan heparine is blootgesteld, meestal binnen de laatste 100 dagen, kan er al een IgG-antilichaam tegen bloedplaatjes factor 4 (PF4)-heparine gevormd zijn.
  • Kenmerkend is dat hernieuwde blootstelling aan heparine in deze setting resulteert in abrupte trombocytopenie, meestal binnen 2-3 dagen.
• Hoewel dit vaker in verband wordt gebracht met ongefractioneerde heparine (3), wordt heparine met een laag moleculair gewicht (LMWH) ook in verband gebracht (4) met het veroorzaken van deze complicatie:
  • de trombocytopaenie zelf veroorzaakt zelden problemen, maar de geassocieerde trombotische gebeurtenissen (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie, gedissemineerde intravasale stolling) kunnen leiden tot aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit
  • bij patiënten met door heparine geïnduceerde trombocytopaenie zijn er bloedplaatjesactiverende antilichamen die leiden tot aggregatie van de bloedplaatjes en het vrijkomen van de inhoud van de bloedplaatjeskorrels. Men denkt dat deze bloedplaatjesactiverende antilichamen specifiek zijn voor complexen van heparine en trombocytenfactor 4, een heparinebindend eiwit dat normaal in de alfa-granules van bloedplaatjes zit. De immuuncomplexen activeren bloedplaatjes en endotheelcellen, wat leidt tot coëxistente trombocytopaenie en trombose.
  • de behandeling van HIT begint met het staken van alle vormen van heparine, inclusief spoelingen, regionale toediening voor dialyse en verwijdering van met heparine gecoate katheters
    • er is een aanzienlijk risico op secundaire trombose, tot 50% in de eerste 3-4 weken na het begin van trombocytopenie door HIT, dus antistolling is geïndiceerd, zelfs als er geen openlijke trombose is. Het eenvoudig staken van profylactische heparine bij een vermoeden van HIT, zonder het verstrekken van alternatieve anticoagulantia, is in verband gebracht met latere ernstige en fatale trombotische complicaties.
    • fibrinolytische middelen zoals streptokinase, urokinase en recombinant weefselplasminogeenactivator (rtpa) zijn allemaal met succes gebruikt bij de behandeling van trombotische complicaties van HIT. Ze worden over het algemeen gebruikt bij massale levensbedreigende arteriële of intracardiale trombi.
    • er zijn een aantal alternatieve benaderingen voor de preventie en behandeling van trombose waarbij heparine kan worden vermeden
      • fondaparinux, danaparoid, lepirudine, argatroban en bivalirudine zijn onderzocht voor verschillende toepassingen, waaronder chirurgische en medische profylaxe, behandeling van veneuze trombo-embolie, behandeling van hemodialyse en percutane coronaire interventie.
        
        

Waarnemingen hebben gesuggereerd dat het risico van door heparine geïnduceerde trombocytopaenie en trombose kleiner is met laagmoleculaire heparine dan met standaard heparine.

Referentie:

• 1. Hassell K (2008). Door heparine geïnduceerde trombocytopenie: Diagnose en beheer. Tromboseonderzoek, 123;Supplement, S16-S21.
• 2. Kakkasseril JS, Cranley JJ, Panke T, Grannan K (1985). Door heparine geïnduceerde trombocytopenie: een prospectief onderzoek bij 142 patiënten. J Vas Surg, 2, 382-4
• 3. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, et al (1995). Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular weight or unfractionated heparin. NEJM, 332, 1330-5 3.
• 4. Eichinger S, Kyrle PA, Brenner B, et al (1991). Trombocytopenie geassocieerd met laagmoleculaire heparine. Lancet, 1337, 1425-6
• 5 Aster RH (1995). Door heparine geïnduceerde trombocytopenie en trombose. NEJM, 332, 1375-6.