Checkpoint-remmende therapie met behulp van programmed death-1 (PD-1) en zijn liganden (PD-L1/2)

Het inzetten van het immuunsysteem om kanker te bestrijden is een veelbelovende ontwikkeling in de behandeling van longkanker

• de antitumorimmuniteit kan worden versterkt door checkpoint-blokkadetherapie, die de remming/remmen opheft die door de tumor aan het immuunsysteem worden opgelegd
  • Checkpoint-blokkade met anti-programmed cell death protein 1 (anti-PD-1)/anti-programmed death ligand 1 (anti-PDL-1) antilichamen leidt tot tumorregressie bij ongeveer 25% van de longkankerpatiënten (1,2,3)
    
    
  • PD-1 komt tot expressie op het oppervlak van geactiveerde macrofagen, T-lymfocyten, B-lymfocyten, NK-cellen en op sommige myeloïde cellen, waar het de overleving, proliferatie en functie remt door zijn interactie met PD-L1 en L2
    
  • er zijn aanwijzingen dat de tumor-micro-omgeving kan leiden tot opregulatie van PD-1 op tumor-reactieve T-cellen en kan bijdragen aan een verminderde antitumor-immuunrespons (4)
    
    
    • De interactie van PD-1 met zijn liganden verzwakt immuunreacties en beschermt tumorcellen tegen aanvallen van cytotoxische T-cellen, wat leidt tot ontwijking van het immuunsysteem
    • immuuncheckpointremmers zijn antilichamen die zich richten op co-inhibitoire moleculen, zoals PD-1/PD-L1, om antitumorale immuunreacties te verbeteren
  • immunotherapieën met checkpointblokkade worden zo genoemd omdat ze de blokkade opheffen die wordt opgelegd door moleculen zoals programmed cell death protein 1 (PD-1) of programmed death ligand 1 (PDL-1) op checkpoints die nodig zijn voor T-celactiviteit
    • de binding van programmed death-1 (PD-1) met zijn liganden (PD-L1/2) zendt een co-inhibitoir signaal uit in geactiveerde T-cellen dat de uitputting van T-cellen bevordert, wat leidt tot immuunontwijking door de tumor
    • getransformeerde cellen kunnen eliminatie door het immuunsysteem ontwijken door de expressie van antigeenpresentatiemoleculen en co-stimulerende moleculen te verminderen of door de expressie van co-inhibitorische moleculen zoals programmed cell death protein 1 (PD-1) te verhogen
      
      
  • Nivolumab is het eerste bij mensen geteste immunoglobuline G4 (IgG4) PD-1-immuuncheckpointremmer-antilichaam dat de interactie van de PD-1-receptor met zijn liganden PD-L1 en PD-L2 verstoort (5)
    • het anti-PD-1-antilichaam nivolumab werd in 2014 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor de behandeling van melanoom en in 2015 voor de behandeling van niercelcarcinoom

Longtuberculose en immuuncheckpointremmers (6)

• uit een onderzoek van het meldingssysteem voor bijwerkingen van de FDA bleken 74 gevallen van longtuberculose in verband te staan met immuuncheckpointremmers (ICI's)
  • De auteurs bevelen aan om risicofactoren te identificeren die verband houden met ICI-gerelateerde longtuberculose, teneinde de veiligheid te verbeteren

Immuuncheckpointremmers en cardiotoxiciteit (7)

• Uit onderzoek bleek dat ongeveer 1% van de patiënten door immuuncheckpointremmers veroorzaakte cardiotoxiciteit ervoer, waarbij myocarditis een sterftecijfer van 38% had
  • Er zijn aanwijzingen dat myocarditis door immuuncheckpointremmers voornamelijk een auto-immuunproces is en geen verband houdt met een infectieus agens (8)

Immuuncheckpointremmers en psoriasis (9)

• Er zijn aanwijzingen voor een verhoogd risico op psoriasis in verband met het gebruik van immuuncheckpointremmers

Referentie:

1. Couzin-Frankel, J. Doorbraak van het jaar 2013. Kankerimmunotherapie. Science. 2013; 342: 1432–1433
2. Topalian, S.L., Hodi, F.S., Brahmer, J.R. et al. Veiligheid, activiteit en immuuncorrelaten van anti-antilichaam bij kanker. N Engl J Med. 2012; 366: 2443–2454
3. Karachaliou N, Cao MG, Teixido C, Viteri S, Morales-Espinosa D, Santarpia M, Rosell R. Inzicht in de functie en disfunctie van het immuunsysteem bij longkanker: de rol van immuuncheckpoints. Cancer Biol Med. 2015;12:79-86
4. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, White DE, Rosenberg SA. Tumorantigeen-specifieke CD8-T-cellen die de tumor infiltreren, brengen hoge niveaus van PD-1 tot expressie en zijn functioneel aangetast. Blood. 2009;114:1537-4
5. Guo L, Zhang H, Chen B. Nivolumab als Programmed Death-1 (PD-1)-remmer voor gerichte immuuntherapie bij tumoren. J Cancer. 10 februari 2017;8(3):410-416.
6. Zhu J, He Z, Liang D, et al. Longtuberculose geassocieerd met immuuncheckpointremmers: een geneesmiddelenbewakingsonderzoek. Thorax Eerst online gepubliceerd: 11 maart 2022. doi: 10.1136/thoraxjnl-2021-217575
7. Nielsen DL, Juhl CB, Nielsen OH, Chen IM, Herrmann J. Door immuuncheckpointremmers veroorzaakte cardiotoxiciteit: een systematische review en meta-analyse. JAMA Oncol. Online gepubliceerd op 22 augustus 2024.
8. Lorca R et al. Myocarditis door immuuncheckpointremmers: een metagenomisch onderzoek naar infectieuze pathogenen, European Heart Journal, 2026;, ehag371.
9. To S, Lee C, Chen Y, et al. Risico op psoriasis bij immuuncheckpointremmers. JAMA Dermatol. Online gepubliceerd op 6 november 2024.