Checkpointblokkade therapie met geprogrammeerde dood-1 (PD-1) met zijn liganden (PD-L1/2)

Het immuunsysteem inzetten om kanker te bestrijden is een opwindende vooruitgang in longkankertherapie

• anti-tumorimmuniteit kan worden verhoogd door checkpointblokkadetherapie, die de remming/remmen opheft die door de tumor aan het immuunsysteem worden opgelegd
  • Checkpoint blokkade therapie met anti-geprogrammeerd celdood eiwit 1 (anti-PD-1)/anti-geprogrammeerd dood ligand 1 (anti-PDL-1) antilichamen veroorzaakt tumorregressie bij ongeveer 25% van de patiënten met longkanker (1,2,3).
    
    
  • PD-1 komt tot expressie op het oppervlak van geactiveerde macrofagen, T-lymfocyten, B-lymfocyten, NK-cellen en op sommige myeloïde cellen, waar het de overleving, proliferatie en functie remt door interactie met PD-L1 en L2.
    
  • er zijn aanwijzingen dat de tumormicro-omgeving kan leiden tot up-regulatie van PD-1 op tumor-reactieve T-cellen en kan bijdragen aan een verminderde antitumor immuunrespons (4)
    
    
    • de interactie van PD-1 met zijn liganden vermindert immuunreacties en beschermt tumorcellen tegen cytotoxische T-celaanval, wat leidt tot ontwijking van het immuunsysteem
    • immuuncheckpointremmers zijn antilichamen die gericht zijn tegen medebeperkende moleculen, zoals PD-1/PD-L1, om de immuunrespons tegen tumoren te verbeteren
  • checkpointblokkade immunotherapieën worden zo genoemd omdat ze de blokkade opheffen die wordt opgelegd door moleculen zoals geprogrammeerd celdood proteïne 1 (PD-1) of geprogrammeerd doodligand 1 (PDL-1) op checkpoints die nodig zijn voor T-celactiviteit.
    • binding van geprogrammeerde dood-1 (PD-1) met zijn liganden (PD-L1/2) zendt een mederemmend signaal uit in geactiveerde T-cellen dat de uitputting van T-cellen bevordert, wat leidt tot het ontwijken van het immuunsysteem van tumoren
    • getransformeerde cellen kunnen zich aan de eliminatie door het immuunsysteem onttrekken door de expressie van antigeenpresentatiemoleculen en co-stimulerende moleculen te verlagen of door de expressie van co-inhibitoire moleculen zoals geprogrammeerde celdood proteïne 1 (PD-1) te verhogen.
      
      
  • nivolumab is de eerste menselijke immunoglobuline G4 (IgG4) PD-1 immuuncheckpointremmer die de interactie verstoort tussen de PD-1 receptor en zijn liganden PD-L1 en PD-L2 (5)
    • het anti-PD-1 antilichaam nivolumab werd in 2014 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor de behandeling van melanoom en in 2015 voor de behandeling van niercelcarcinoom.

Longtuberculose en immuuncheckpointremmers (6)

• studie van het adverse event reporting system van de FDA vond 74 gevallen van longtuberculose geassocieerd met immuuncheckpointremmers (ICI's)
  • auteurs bevelen aan risicofactoren te identificeren die verband houden met longtuberculose bij ICI's om de veiligheid te verbeteren

Immuuncheckpointremmers en cardiotoxiciteit (7)

• uit onderzoek is gebleken dat ~1% van de patiënten door immuuncheckpointremmers veroorzaakte cardiotoxiciteit heeft doorgemaakt, waarbij myocarditis een sterftecijfer heeft van 38%.

Immuuncheckpointremmers en psoriasis (8)

• bewijs voor een verhoogd risico op psoriasis geassocieerd met het gebruik van checkpointremmers

Referentie:

1. Couzin-Frankel, J. Doorbraak van het jaar 2013. Immunotherapie tegen kanker. Science. 2013; 342: 1432-1433
2. Topalian, S.L., Hodi, F.S., Brahmer, J.R. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-antibody in cancer. N Engl J Med. 2012; 366: 2443-2454
3. Karachaliou N, Cao MG, Teixido C, Viteri S, Morales-Espinosa D, Santarpia M, Rosell R. Understanding the function and dysfunction of the immune system in lung cancer: the role of immune checkpoints. Cancer Biol Med. 2015;12:79-86
4. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, White DE, Rosenberg SA. Tumorantigeen-specifieke CD8 T-cellen die infiltreren in de tumor brengen hoge niveaus van PD-1 tot expressie en zijn functioneel verzwakt. Blood. 2009;114:1537-4
5. Guo L, Zhang H, Chen B. Nivolumab as Programmed Death-1 (PD-1) Inhibitor for Targeted Immunotherapy in Tumor. J Cancer. 2017 Feb 10;8(3):410-416.
6. Zhu J, He Z, Liang D, et al. Pulmonale tuberculose geassocieerd met immuuncheckpointremmers: een geneesmiddelenbewakingsstudie. Thorax Published Online First: 11 maart 2022. doi: 10.1136/thoraxjnl-2021-2175.
7. Nielsen DL, Juhl CB, Nielsen OH, Chen IM, Herrmann J. Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Cardiotoxicity: Een systematisch overzicht en meta-analyse. JAMA Oncol. Online gepubliceerd op 22 augustus 2024.
8. To S, Lee C, Chen Y, et al. Psoriasis Risk With Immune Checkpoint Inhibitors. JAMA Dermatol. Online gepubliceerd op 06 november 2024.