Familiaal colorectaal kankersyndroom

Het Lynch-syndroom, ook wel erfelijke niet-polypoze colorectale kanker (HNPCC) genoemd, werd bijna een eeuw geleden voor het eerst vastgesteld als een familiale clustering van kankers, met name van de dikke darm, de dunne darm, de maag, het baarmoederslijmvlies, de bovenste urinewegen en talgkliertumoren van de huid.

Er is geen neiging tot polyposis en vandaar de naam HNPCC.

Het Lynch-syndroom is verantwoordelijk voorongeveer 2% tot 5% van alle gevallen van CRC (colorectale kanker) (1,2,3).

• Het is het meest voorkomende genetische syndroom dat gepaard gaat met een verhoogde vatbaarheid voor CRC

Kenmerken van het Lynch-syndroom

• Personen met het Lynch-syndroom hebben een risico van 60% tot 80% op CRC, evenals een verhoogd risico op andere vormen van kanker, met name endometriumkanker
  • Baarmoederkanker is de op één na meest voorkomende maligniteit bij het Lynch-syndroom, met een levenslang risico tussen 40% en 60%, en treedt bij vrouwen vaak eerder op dan CRC
  • Het Lynch-syndroom wordt ook in verband gebracht met een verhoogd relatief risico op kanker in de maag, de eierstokken, de dunne darm, de alvleesklier, de urineleider, het nierbekken, de galwegen en de hersenen
  • een van de belangrijkste kenmerken (fenotype) van dragers van het Lynch-syndroom is dat kanker zich vaak op jongere leeftijd ontwikkelt dan bij de algemene bevolking
    • Zo ligt de gemiddelde leeftijd waarop colorectale kanker en endometriumkanker zich voor het eerst voordoen bij personen met het Lynch-syndroom op respectievelijk ongeveer 44 en 48 jaar, vergeleken met 65 jaar voor sporadische colorectale carcinomen en 60 jaar voor sporadische endometriumcarcinomen in de algemene bevolking
    • De incidentie van synchrone (meerdere primaire kankers die gelijktijdig optreden) en metachrone (meerdere kankers die met tussenpozen optreden) colorectale kankers komt voor bij tot wel 50% van de personen met het Lynch-syndroom, vergeleken met een risico van minder dan 20% bij personen met sporadische colorectale kanker
    • Bovendien treedt CRC bij patiënten met het Lynch-syndroom vaak op in de rechter of proximale dikke darm, in tegenstelling tot het overwicht van sigmoïde/distale carcinomen bij sporadische ziekte
    • pathologische kenmerken van CRC geassocieerd met het Lynch-syndroom omvatten vaak tumor-infiltrerende lymfocyten, Crohn-achtige reacties, signetringcellen en mucineus adenocarcinoom. Deze pathologische kenmerken van het Lynch-syndroom worden minder vaak aangetroffen bij sporadische CRC en zijn vaak alarmsignalen voor het Lynch-syndroom
    • Er bestaat een omstreden verband tussen het Lynch-syndroom en borstkanker. Uit onderzoek is gebleken dat bij 50% van de borstkankers die ontstaan bij dragers van een Lynch-syndroom-mutatie, er sprake was van een verlies van mismatch-repair-eiwitten (3)

Het Lynch-syndroom is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door kiembaanmutaties of veranderingen in een van de vier genen die bekend staan als mismatch-reparatie (MMR)-genen

• MMR-genen zijn essentieel voor het behoud van de integriteit van het DNA; ze controleren op fouten en corrigeren deze, die – indien niet hersteld – kunnen leiden tot tumorvorming en de ontwikkeling van kanker
  • De vier MMR-genen die bij het Lynch-syndroom een rol spelen, zijn MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2

Het Lynch-syndroom wordt overgedragen volgens een Mendeliaans autosomaal-dominant (AD) overervingspatroon, waarbij personen met het Lynch-syndroom een kans van 50% hebben om de genetische mutatie door te geven aan elk van hun nakomelingen. Personen met het Lynch-syndroom worden geboren met een normaal functionerend gen (wildtype-allel) op het ene chromosoom en een gemuteerd gen op het andere chromosoom

• ondanks de aanwezigheid van een met het Lynch-syndroom geassocieerde genmutatie bij de geboorte (ook wel de ‘eerste hit’ genoemd), ontstaat er geen kanker tenzij er sprake is van functieverlies (of een verworven somatische mutatie) op het resterende chromosomale gen of allel (tweede hit)
  • deze verworven mutatie is waarschijnlijk het gevolg van een interactie tussen genen en de omgeving en leidt tot een ‘tweede klap’ die het resterende wildtype-allel uitschakelt. De tweede klap leidt tot de ontwikkeling van kanker door het verlies van de beschermende reparatiemechanismen van de MMR-genen
  • De noodzaak van de tweede hit verklaart waarom sommige personen met de genetische mutatie mogelijk geen kankers ontwikkelen die geassocieerd zijn met het Lynch-syndroom

Personen met een hoog risico op HNPCC moeten vanaf de leeftijd van 25 jaar jaarlijks of halfjaarlijks een colonoscopie aangeboden krijgen (4).

Personen met het Lynch-syndroom hebben een hoog levenslang risico op het ontwikkelen van CRC (15%-80%), inclusief een verscheidenheid aan andere maligniteiten zoals eierstok-, alvleesklier-, maag-, galweg-, urotheelkanker (ureter, nierbekken), talgklieradenomen, keratoacanthomen en hersenkankers (5,6)

Criteria voor het testen op het Lynch-syndroom

De Amsterdam- en Bethesda-criteria worden vaak gebruikt om te bepalen wie baat zou kunnen hebben bij genetische counseling en het testen op het Lynch-syndroom (7):

• Amsterdam-criteria
  • beoordelen het risico op het Lynch-syndroom op basis van de familiegeschiedenis
  • mensen die ten minste 3 familieleden hebben bij wie een vorm van kanker is vastgesteld die verband houdt met het Lynch-syndroom en die aan alle volgende criteria voldoen, lopen risico op het Lynch-syndroom:
    • (1) één familielid is een eerstegraads familielid (ouder, broer of zus, of kind) van de andere twee familieleden;
    • (2) ten minste twee opeenvolgende generaties zijn getroffen; en
    • (3) bij ten minste één familielid is vóór de leeftijd van 50 jaar kanker vastgesteld
• Bethesda-criteria
  • beoordelen het risico op het Lynch-syndroom bij mensen bij wie colorectale kanker is vastgesteld
  • personen lopen risico als zij
    • de diagnose colorectale kanker of baarmoederkanker hebben gekregen en jonger zijn dan 50 jaar
    • de diagnose van een tweede colorectale kanker of een andere vorm van kanker die verband houdt met het Lynch-syndroom (baarmoeder, maag, alvleesklier, dunne darm, eierstok, nier, hersenen, urineleiders of galwegen) hebben gekregen
    • jonger zijn dan 60 jaar en een vorm van kanker hebben die onder de microscoop kenmerkend is voor het Lynch-syndroom
    • een eerstegraads familielid (ouder, broer, zus of kind) jonger dan 50 jaar hebben bij wie colorectale kanker of een andere vorm van kanker die verband houdt met het Lynch-syndroom is vastgesteld
    • twee of meer familieleden in de eerste of tweede graad (tante, oom, nicht, neef of grootouder) hebben met darmkanker of een andere vorm van kanker die verband houdt met het Lynch-syndroom, ongeacht de leeftijd

Referenties:

1. Douglas JA et al. Geschiedenis en moleculaire genetica van het Lynch-syndroom in familie G: een eeuw later. JAMA. 2 november 2005;294(17):2195-202.
2. Lynch HT, Lynch JF. Wat de arts moet weten over het Lynch-syndroom: een update. Oncology (Williston Park). april 2005;19(4):455-63; discussie 463-4, 466, 469.
3. Walsh MD et al. Borstkankers geassocieerd met het Lynch-syndroom: klinisch-pathologische kenmerken van een reeks casussen uit het familieregister voor darmkanker. Clin Cancer Res. 1 april 2010;16(7):2214-24. Epub 9 maart 2010.
4. Pulse (2005); 65(14):55-60.
5. Nolano, A., Medugno, A., Trombetti, S., Liccardo, R., De Rosa, M., Izzo, P. en Duraturo, F., 2022. Erfelijke colorectale kanker: de stand van zaken bij het Lynch-syndroom. Cancers, 15(1), 75.
6. Lynch, H.T., Lynch, P.M., Lanspa, S.J., Snyder, C.L., Lynch, J.F. en Boland, C.R., 2009. Overzicht van het Lynch-syndroom: geschiedenis, moleculaire genetica, screening, differentiële diagnose en medisch-juridische implicaties. Clinical Genetics, 76(1), 1-18.
7. Hornbuckle K, Fritz CDL. Wat is het Lynch-syndroom? JAMA. Online gepubliceerd op 1 juni 2024. doi:10.1001/jama.2024.8552.