Clozapine

Clozapine is een antipsychotisch geneesmiddel dat kan worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met schizofrenie die niet reageren op conventionele neuroleptica of deze niet verdragen. Het veroorzaakt weinig extrapyramidale bijwerkingen en kan effectief zijn bij het bestrijden van de negatieve symptomen van schizofrenie.

Clozapine heeft een relatief lage affiniteit voor D2-receptoren en een veel hogere affiniteit voor D4-receptoren. Bovendien heeft het enige affiniteit voor 5HT2 receptoren. Het is niet duidelijk welke aspecten precies verantwoordelijk zijn voor het superieure antipsychotische effect bij therapieresistente schizofrenie (1).

De belangrijkste bijwerking is neutropaenie, die niet dosisgerelateerd is en bij 1-2% van de patiënten optreedt. Om deze reden is clozapine gecontra-indiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van neutropaenie. Informatie voor voorschrijvers over hartaandoeningen en clozapine en informatie hierover is gelinkt in het menu hieronder.

Een derde van de patiënten met chronische hardnekkige schizofrenie reageert binnen 6 weken; ongeveer tweederde binnen een jaar.

Controle (2)

• is een vereiste dat bij mensen die clozapine gebruiken het volledige bloedbeeld (FBC) (met name het aantal witte bloedcellen, neutrofielen en bloedplaatjes) wordt gecontroleerd door de fabrikant.
  • clozapine kan in zeldzame gevallen fatale agranulocytose, neutropenie en trombocytopenie veroorzaken.
• monitoring wordt gewoonlijk wekelijks uitgevoerd gedurende 18 weken, dan elke 2 weken voor de rest van het eerste jaar, daarna elke 4 weken
  • als doses worden gemist of als de resultaten buiten de vereiste grenzen vallen, kan de controlefrequentie worden verhoogd.

Plasmaspiegelcontrole (2)

• MHRA (https://www.gov.uk/drug-safety-update/clozapine-and-other-antipsychotics-monitoring-blood-concentrations-for-toxicity) beveelt aan de plasmaspiegels van clozapine te controleren op toxiciteit in bepaalde klinische situaties, zoals wanneer:
  • een patiënt stopt met roken of overstapt op een e-sigaret/NRT
  • er interactie kan optreden tussen gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen waardoor de clozapinespiegel in het bloed stijgt
  • een patiënt longontsteking of een andere ernstige infectie heeft
  • verminderd clozapinemetabolisme wordt vermoed
  • toxiciteit wordt vermoed

• de clozapinedosis moet mogelijk worden verlaagd bij stoppen met roken of ernstige infectie om het risico op toxiciteit te verminderen
• plasmaspiegels moeten worden herzien als patiënten beginnen/herbeginnen met roken

Doelbereik

• therapeutisch venster van 0,35 mg/L tot 0,6 mg/L wordt aanbevolen (2)

Inadequate respons op antipsychotische behandeling bij schizofrenie en gebruik van clozapine (1)

• clozapine dient te worden gebruikt als de symptomen niet afdoende hebben gereageerd ondanks opeenvolgend gebruik van ten minste twee verschillende antipsychotica, waarvan één een niet-clozapine antipsychoticum van de tweede generatie dient te zijn
  • als de symptomen niet adequaat hebben gereageerd op een geoptimaliseerde dosis clozapine, bekijk dan de diagnose, therapietrouw, betrokkenheid bij en gebruik van psychologische behandelingen en andere mogelijke oorzaken van non-respons en meet de therapeutische medicijnspiegels voordat een tweede antipsychoticum wordt aangeboden als aanvulling op clozapine. Het tweede middel mag de veel voorkomende bijwerkingen van clozapine niet verergeren. Een adequaat aanvullend onderzoek kan tot 8-10 weken duren.

Aanbevelingen voor routinematige bloedbeeldcontrole in verband met het risico op agranulocytose (3)

Clozapine verhoogt het risico op neutropaenie en agranulocytose. Regelmatige controle van het bloedbeeld is nodig om dit risico te minimaliseren. Nieuw bewijs heeft geleid tot herziene aanbevelingen voor monitoring.

Herziene drempelwaarden voor het absolute aantal neutrofielen (ANC)

• de controlevereiste voor het aantal witte bloedcellen (WBC) is verwijderd omdat het absolute aantal neutrofielen (ANC) voldoende is
• ANC-drempelwaarden voor het starten en voortzetten van behandeling zijn aangepast aan de standaarddefinities van milde (ANC: 1000-1500/mm³), matige (ANC: 500-999/mm³) en ernstige neutropenie (ANC <500/mm³)
• initiatie van clozapine wordt alleen aanbevolen bij patiënten met ANC ≥1500/mm3 (≥1,5x109/L) en bij patiënten met bevestigde BEN (benigne etnische neutropaenie) met ANC ≥1000/mm3 (≥1,0x109/L)

Herziene vereisten voor ANC-monitoring:

Het ANC van de patiënt moet als volgt worden gecontroleerd:

• wekelijks gedurende de eerste 18 weken van de behandeling
• daarna maandelijks gedurende de volgende 34 weken (d.w.z. tot het einde van het eerste behandeljaar)
• als er geen voorgeschiedenis van neutropaenie is geweest tijdens het eerste jaar van behandeling, kan de ANC-controle worden verminderd tot eenmaal per 12 weken
• als er geen voorgeschiedenis van neutropaenie is tijdens de eerste twee jaar van behandeling, moet ANC eenmaal per jaar worden verzameld
• patiënten moeten er bij elk consult aan worden herinnerd onmiddellijk contact op te nemen met hun arts als zich tekenen of symptomen van infectie voordoen
  • in het geval van dergelijke symptomen moet ANC onmiddellijk worden uitgevoerd
• aanvullende ANC-controle kan worden overwogen bij oudere patiënten of bij gelijktijdige behandeling met valproïnezuur, vooral tijdens de beginperiode.

Te nemen acties afhankelijk van ANC-waarden:

• het ANC van patiënten die tijdens de behandeling een milde neutropaenie (1000-1500/mm3) ervaren die vervolgens stabiliseert en/of oplost, moet gedurende de behandeling maandelijks worden gecontroleerd. Voor patiënten met bevestigde BEN is de drempel ANC: 500-1000/mm3 (0,5-1,0 x109/L)
• patiënten met een ANC <1000/mm3 (<1,0x109/L) moeten de behandeling onmiddellijk staken en mogen niet opnieuw worden blootgesteld
  • voor patiënten met bevestigde BEN is de drempel ANC <500/mm3 (<0,5x109/L)
• patiënten moeten gedurende 4 weken wekelijks worden gecontroleerd in geval van volledige stopzetting

Aanbevelingen voor ANC-monitoring bij het hervatten van clozapine na onderbreking van de behandeling om niet-hematologische redenen:

• stabiele patiënten (≥ 2 jaar behandeling) zonder neutropaenie kunnen hun eerdere schema hervatten, ongeacht de duur van de onderbreking
• patiënten met eerdere neutropaenie of kortere behandelingsduur (>18 weken-2 jaar) moeten na onderbrekingen ≥3 dagen maar korter dan 4 weken nauwlettender worden gevolgd
• patiënten die de behandeling gedurende ≥ 4 weken hebben onderbroken, moeten wekelijks worden gecontroleerd en opnieuw worden getitreerd, ongeacht de eerdere duur van de behandeling en eerdere lichte neutropaenie.

De samenvatting van de productkenmerken moet worden geraadpleegd voordat dit geneesmiddel wordt voorgeschreven.

Referentie:

1. NICE (2010). Schizofrenie Kerninterventies in de behandeling en het beheer van schizofrenie bij volwassenen in de eerstelijns- en tweedelijnszorg
2. NHS Specialist Pharmacy Service (28 juni 2024). Klinische overwegingen voor patiënten die clozapine voorgeschreven krijgen
3. Europees Geneesmiddelenbureau (9 september 2025). Clozapine - directe communicatie met beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (DHPC)