Orale hypoglykemiemiddelen en zwangerschap

Er zijn aanwijzingen voor maternale en neonatale complicaties bij zwangerschappen van diabetespatiënten die worden behandeld met orale hypoglykemische middelen (1):

• een cohortonderzoek onder alle opeenvolgend geregistreerde, oraal behandelde zwangere diabetespatiënten van een verloskundige dienst voor diabetici in een academisch ziekenhuis
  • 50 vrouwen behandeld met metformine, 68 vrouwen behandeld met sulfonylureum tijdens de zwangerschap en een referentiegroep van 42 diabetespatiënten behandeld met insuline tijdens de zwangerschap
  • de prevalentie van pre-eclampsie was significant hoger in de groep vrouwen behandeld met metformine in vergelijking met vrouwen behandeld met sulfonylureum of insuline (32 vs. 7 vs. 10%, P < 0,001)
  • er werd geen verschil in neonatale morbiditeit waargenomen tussen de oraal behandelde en de met insuline behandelde groepen; er werden geen gevallen van ernstige hypoglykemie of geelzucht gezien in de oraal behandelde groepen. In de groep vrouwen die in het derde trimester met metformine werden behandeld, was de perinatale sterfte echter significant hoger dan bij vrouwen die niet met metformine werden behandeld (11,6 vs. 1,3%, P <0,02).
    • de auteurs concludeerden dat behandeling met metformine tijdens de zwangerschap geassocieerd was met een verhoogde pre-eclampsie prevalentie en een hoge perinatale mortaliteit.
      
      
• in een recentere systematische review werd echter geconcludeerd dat er geen substantiële verschillen in maternale of neonatale uitkomst werden gevonden bij het gebruik van glyburide of metformine in vergelijking met het gebruik van insuline bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes (2)
  
  
• uit een case-control onderzoek op bevolkingsniveau bleek dat er geen bewijs was voor een verhoogd risico op alle niet-genetische aangeboren afwijkingen samen na blootstelling aan metformine tijdens het eerste trimester (3)
  
  
• NICE-richtlijnen stellen (4):
  • met betrekking tot het gebruik van metformine en glibenclamide tijdens de zwangerschap:
    • metformine
      • hoewel metformine in de klinische praktijk in het Verenigd Koninkrijk vaak wordt gebruikt bij de behandeling van diabetes tijdens zwangerschap en borstvoeding en er sterk bewijs is voor de effectiviteit en veiligheid ervan (gepresenteerd in de volledige versie van de richtlijn), was er op het moment van publicatie (februari 2015) in het Verenigd Koninkrijk nog geen handelsvergunning voor metformine voor deze indicatie. In de samenvatting van productkenmerken wordt geadviseerd dat wanneer een patiënt van plan is zwanger te worden en tijdens de zwangerschap, diabetes niet met metformine moet worden behandeld, maar insuline moet worden gebruikt om de bloedglucosespiegel op peil te houden. De voorschrijver dient de relevante professionele richtlijnen te volgen en de volledige verantwoordelijkheid voor de beslissing te nemen. Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen en gedocumenteerd
        
    • glibenclamide
      • ten tijde van publicatie (februari 2015) was glibenclamide gecontra-indiceerd voor gebruik tot zwangerschapsweek 11 en had het VK geen handelsvergunning voor gebruik tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes. De voorschrijver dient relevante professionele richtlijnen te volgen en de volledige verantwoordelijkheid voor de beslissing te nemen. Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen en gedocumenteerd

NICE heeft richtlijnen gegeven over de veiligheid van diabetesmedicatie vóór de conceptie en tijdens de zwangerschap en borstvoeding (4):

• orale hypoglykemische middelen
  • vrouwen met diabetes kan worden geadviseerd om metformine te gebruiken als aanvulling op of alternatief voor insuline in de preconceptuele periode en tijdens de zwangerschap, als de waarschijnlijke voordelen van verbeterde glykemische controle opwegen tegen de mogelijke schade. Glibenclamide mag ook tijdens de zwangerschap worden gebruikt (4). Alle andere orale hypoglykemiemiddelen moeten vóór de zwangerschap worden gestaakt en vervangen door insuline.
• insuline
  • de snelwerkende insulineanalogen (aspart en lispro) kunnen veilig worden gebruikt tijdens de zwangerschap
    • beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dienen zich ervan bewust te zijn dat gegevens uit klinische onderzoeken en andere bronnen niet suggereren dat de snelwerkende insulineanalogen (aspart en lispro) een negatieve invloed hebben op de zwangerschap of de gezondheid van de foetus of pasgeboren baby (3)
  • vrouwen met insulinebehandelde diabetes die van plan zijn zwanger te worden, moeten worden geïnformeerd dat er onvoldoende bewijs is voor het gebruik van langwerkende insulineanalogen tijdens de zwangerschap. Daarom blijft isofaan insuline (ook bekend als NPH insuline) de eerste keuze voor langwerkende insuline tijdens de zwangerschap. Overweeg voortzetting van de behandeling met langwerkende insulineanalogen (insuline detemir of insuline glargine) bij vrouwen met diabetes die vóór de zwangerschap een goede bloedglucoseregulatie hebben vastgesteld.
• specifiek advies voor de behandeling van zwangerschapsdiabetes:
  • hypoglykemische therapie voor vrouwen met zwangerschapsdiabetes (die reguliere insuline, snelwerkende insulineanalogen [aspart en lispro] en/of orale hypoglykemische middelen [metformine en glibenclamide] kan omvatten) moet worden afgestemd op het glykemische profiel en de aanvaardbaarheid voor de individuele vrouw.
• vrouwen die borstvoeding geven
  • vrouwen met reeds bestaande type 2 diabetes die borstvoeding geven, kunnen metformine en glibenclamide onmiddellijk na de geboorte innemen of blijven innemen, maar andere orale hypoglykemiemiddelen moeten tijdens de borstvoeding worden vermeden
• angiotensine-converterende enzymremmers en angiotensine-II-receptorantagonisten
  • moeten worden gestaakt vóór de conceptie of zodra de zwangerschap is bevestigd. Alternatieve antihypertensiva die geschikt zijn voor gebruik tijdens de zwangerschap moeten worden vervangen
• statines
  • moeten worden gestaakt vóór de zwangerschap of zodra de zwangerschap is bevestigd

Metformine tijdens de zwangerschap - beoordeling van bewijsmateriaal (5)

• er is een systematische review/meta-analyse uitgevoerd
  • beoordeling (35 onderzoeken;n=8033 zwangerschappen) vastgesteld
    • lagere gewichtstoename tijdens de zwangerschap bij zwangerschappen met metformine (MF) versus andere behandelingen (p <0,0001)
      
      
    • lagere kans op pre-eclampsie bij MF (OR 0,69, 95% CI 0,50-0,95;p =0,02)
      
      
    • verhoogd risico op gastro-intestinale bijwerkingen was groter in de MF groep

Na een Europese review van gegevens uit een niet-interventionele cohortstudie van bevolkingsregisters in Finland (de CLUE onderzoek) wordt de productinformatie voor metformine aangepast om het gebruik van metformine tijdens de zwangerschap en de periconceptionele fase toe te staan als aanvulling op of als alternatief voor insuline, indien klinisch noodzakelijk (6):

• de resultaten van het onderzoek waren geruststellend: er werden geen zorgwekkende veiligheidssignalen vastgesteld voor het gebruik van metformine tijdens de zwangerschap, noch bij zwangere vrouwen, noch bij hun baby
• onder secundaire uitkomsten werden vergelijkbare percentages geboorten met een klein geboortegewicht voor de zwangerschapsduur waargenomen bij blootstelling aan metformine en binnen de groep patiënten met onbehandelde zwangerschapsdiabetes
  • daarentegen werd een verhoogd risico op een kleine zwangerschapsduur waargenomen bij blootstelling aan metformine in vergelijking met insuline, wat verband kan houden met een algehele toename van het lichaamsgewicht als gevolg van het gebruik van insuline

Referentie:

1. Diabet Med. 2000 jul;17(7):507-11
2. Nicholson W et al. Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes: a systematic review.Obstet Gynecol. 2009 jan;113(1):193-205
3. Given JE et al. Blootstelling aan metformine in het eerste trimester van de zwangerschap en risico op alle of specifieke aangeboren afwijkingen: verkennende case-control studie.BMJ 2018; 361
4. NICE (februari 2015). Diabetes in de zwangerschap Beheer van diabetes en de complicaties ervan van preconceptie tot de postnatale periode
5. Tarry-Adkins JL, Ozanne SE, Aiken CE. Impact van metforminebehandeling tijdens de zwangerschap op maternale uitkomsten: een systematische review/meta-analyse. Sci Rep. 2021 Apr 29;11(1):9240. doi: 10.1038/s41598-021-88650-5. PMID: 33927270; PMCID: PMC8085032
6. MHRA (maart 2022). Metformine bij zwangerschap: studie toont geen veiligheidsproblemen Drug Safety Update volume 15, issue 8: maart 2022: 3.