Dulaglutide e resultados cardiovasculares na diabetes tipo 2 (REWIND): um ensaio em dupla ocultação, aleatorizado e controlado por placebo

Antecedentes:

• Avaliar o efeito do agonista do recetor GLP-1 dulaglutide nos eventos cardiovasculares adversos maiores quando adicionado aos regimes anti-hiperglicémicos existentes em indivíduos com diabetes tipo 2 com e sem doença cardiovascular prévia e uma ampla gama de controlo glicémico.

Metodologia:

• foi realizado um ensaio multicêntrico, aleatório, em dupla ocultação e controlado por placebo em 371 locais em 24 países
  • homens e mulheres com pelo menos 50 anos de idade com diabetes tipo 2 que tinham um evento cardiovascular anterior ou factores de risco cardiovascular foram aleatoriamente designados (1:1) para uma injeção subcutânea semanal de dulaglutide (1,5 mg) ou placebo
  • todos os investigadores e participantes foram mascarados para a atribuição do tratamento
  • o desfecho primário foi a primeira ocorrência do desfecho composto de enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte por causas cardiovasculares (incluindo causas desconhecidas), que foi avaliado na população por intenção de tratar

Resultados:

• Entre 18 de agosto de 2011 e 14 de agosto de 2013, 9901 participantes (idade média de 66,2 anos [DP 6,5], mediana de HbA1c 7,2% [IQR 6,6-8,1], 4589 [46,3%] mulheres) foram inscritos e aleatoriamente designados para receber dulaglutido (n=4949) ou placebo (n=4952)
• durante um seguimento mediano de 5,4 anos (IQR 5,1-5,9), o resultado primário composto ocorreu em 594 (12,0%) participantes com uma taxa de incidência de 2,4 por 100 pessoas-ano no grupo do dulaglutido e em 663 (13,4%) participantes com uma taxa de incidência de 2,7 por 100 pessoas-ano no grupo do placebo (hazard ratio [HR] 0,88, 95% CI 0,79-0,99; p=0,026)
  • número necessário para tratar (NNT) = 71
• a mortalidade por todas as causas não diferiu entre os grupos (536 [10,8%] no grupo do dulaglutido vs 592 [12,0%] no grupo do placebo; HR 0,90, 95% CI 0,80-1,01; p=0,067). 2347 (47.4%)
• participantes que receberam dulaglutide relataram um evento adverso gastrointestinal durante o acompanhamento, em comparação com 1687 (34,1%) participantes que receberam placebo (p<0,0001)

Os autores do estudo concluíram que "...o dulaglutide pode ser considerado para a gestão do controlo glicémico em pessoas de meia-idade e idosas com diabetes tipo 2 com doença cardiovascular prévia ou factores de risco cardiovascular."

Comentário:

• "Os resultados do REWIND em termos de redução do MACE (enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte por causas cardiovasculares) são muito semelhantes aos observados no ensaio de segurança cardiovascular com liraglutido (LEADER) (2):
  • comparando o LEADER e o REWIND
    • um resultado primário ocorreu num número significativamente menor de doentes no grupo do liraglutido (608 de 4668 doentes [13,0%]) do que no grupo do placebo (694 de 4672 [14,9%]) (rácio de risco, 0,87; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,78 a 0,97; P<0,001 para não inferioridade; P=0,01 para superioridade), em que se verificou uma redução de 13% no MACE ao longo de uma mediana de 3,8 anos de seguimento
    • este resultado é muito semelhante à redução de 12% do MACE no REWIND, conseguida numa mediana de 5,4 anos, mas com um valor de P menos enfático de 0,026
    • os benefícios cardiovasculares observados nos ensaios com GLP-1 tornaram-se evidentes 12-18 meses após o início dos ensaios, pelo que, em termos simplistas, seria de esperar que o REWIND versus o LEADER, com uma duração mais longa, apresentasse mais benefícios em termos de redução de MACE
  • REWIND versus SUSTAIN-6
    • no SUSTAIN-6, verificou-se uma redução muito mais significativa de 26% dos MACE no braço do tratamento ativo em relação ao placebo (p<0,001 para a não inferioridade, o teste de superioridade em relação ao placebo não foi pré-especificado) com um tempo de estudo mediano de apenas 2,1 anos
    • REWIND baixa proporção de pessoas (31,5%) com doença cardiovascular prévia, uma proporção relativamente elevada de mulheres (46,3%); no SUSTAIN-6 83,0% tinham doença cardiovascular e 41,1% mulheres
• Os resultados do estudo REWIND vieram aumentar a evidência do benefício da redução do risco cardiovascular com a utilização de GLP-1 em doentes com diabetes tipo 2. Os resultados parecem, pelo menos superficialmente, ser semelhantes aos do LEADER; e não mostraram o mesmo nível de redução de MACE observado no SUSTAIN-6, que ocorreu num período de tempo significativamente mais curto. No entanto, quando se comparam as populações dos estudos REWIND e SUSTAIN-6, deve notar-se que o REWIND incluiu uma proporção relativamente baixa de pessoas com doença cardiovascular prévia (31,5%) em comparação com a proporção no SUSTAIN-6 (83% com doença cardiovascular prévia), pelo que a comparação direta dos resultados destes ensaios não é direta." (2)

Referência:

• Gerstein HC et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121-130.
• Comentário pessoal - Dr. J McMorran, Editor Chefe, GPnotebook (17/11/19).