Efeito e Ação do Liraglutido na Diabetes: Estudo de Avaliação dos Resultados dos Desfechos Cardiovasculares (LEADER)

Efeito e Ação do Liraglutido na Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER)

• ensaio em dupla ocultação, atribuímos aleatoriamente a pacientes com diabetes tipo 2 e elevado risco cardiovascular para receberem liraglutido ou placebo
  • o resultado composto primário na análise do tempo até ao evento foi a primeira ocorrência de morte por causas cardiovasculares, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal
  • a hipótese primária era que o liraglutido seria não inferior ao placebo no que respeita ao resultado primário
    
    
• um total de 9340 pacientes foram submetidos a aleatorização
  • os doentes com diabetes tipo 2 que tinham um nível de hemoglobina glicada de 7,0% ou mais eram elegíveis se não tivessem recebido medicamentos para esta doença anteriormente ou se tivessem sido tratados com um ou mais agentes anti-hiperglicémicos orais ou insulina ou uma combinação destes agentes
    • os principais critérios de inclusão foram os seguintes idade igual ou superior a 50 anos com pelo menos uma doença cardiovascular coexistente (doença coronária, doença cerebrovascular, doença vascular periférica, doença renal crónica de estádio 3 ou superior ou insuficiência cardíaca crónica de classe II ou III da New York Heart Association) ou idade igual ou superior a 60 anos com pelo menos um fator de risco cardiovascular, conforme determinado pelo investigador (microalbuminúria ou proteinúria, hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, disfunção sistólica ou diastólica do ventrículo esquerdo, ou um índice tornozelo-braquial [a razão entre a pressão arterial sistólica no tornozelo e a pressão arterial sistólica no braço] inferior a 0.9)
      
      
  • o seguimento mediano foi de 3,8 anos
    
    
  • o desfecho primário ocorreu num número significativamente menor de doentes no grupo do liraglutido (608 de 4668 doentes [13,0%]) do que no grupo do placebo (694 de 4672 [14,9%]) (hazard ratio, 0,87; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,78 a 0,97; P<0,001 para não inferioridade; P = 0,01 para superioridade)
    • menos doentes morreram de causas cardiovasculares no grupo do liraglutido (219 doentes [4,7%]) do que no grupo do placebo (278 [6,0%]) (hazard ratio, 0,78; IC 95%, 0,66 a 0,93; P = 0,007)
    • a taxa de morte por qualquer causa foi mais baixa no grupo do liraglutido (381 pacientes [8,2%]) do que no grupo do placebo (447 [9,6%]) (taxa de risco, 0,85; IC 95%, 0,74 a 0,97; P = 0,02)
    • as taxas de enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e hospitalização por insuficiência cardíaca foram significativamente mais baixas no grupo do liraglutido do que no grupo do placebo
    • os eventos adversos mais comuns que levaram à descontinuação do liraglutide foram eventos gastrointestinais
      
      
  • as taxas globais de neoplasias benignas ou malignas foram mais elevadas no grupo do liraglutido do que no grupo do placebo, mas a diferença não foi significativa
    • houve 13 doentes com cancro pancreático no grupo do liraglutido e 5 no grupo do placebo
      
      
• na análise do tempo até ao evento, a taxa da primeira ocorrência de morte por causas cardiovasculares, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal entre os doentes com diabetes mellitus tipo 2 foi menor com liraglutido do que com placebo
  • o número de doentes que teriam de ser tratados para evitar um evento em 3 anos foi de 66 na análise do resultado primário e de 98 na análise da morte por qualquer causa

Notas:

• Resultados microvasculares
  • a incidência de um resultado composto de eventos microvasculares renais ou retinianos foi menor no grupo do liraglutido do que no grupo do placebo (rácio de risco, 0,84; IC 95%, 0,73 a 0,97; P = 0,02), uma diferença que foi impulsionada por uma taxa mais baixa de eventos de nefropatia no grupo do liraglutido (1,5 vs. 1,9 eventos por 100 pacientes-ano de observação; rácio de risco, 0,78; IC 95%, 0,67 a 0,92; P = 0,003)
  • a incidência de eventos de retinopatia foi não significativamente mais elevada no grupo do liraglutido do que no grupo do placebo (0,6 vs. 0,5 eventos por 100 pacientes-ano; rácio de risco, 1,15; IC de 95%, 0,87 a 1,52; P = 0,33)
• controlo glicémico
  • a análise pré-especificada aos 36 meses mostrou uma diferença média entre o grupo do liraglutide e o grupo do placebo de -0,40 pontos percentuais (IC 95%, -0,45 a -0,34)
• muitos pacientes em cada grupo foram tratados com sulfonilureias ou insulina na linha de base, mas menos pacientes no grupo liraglutide do que no grupo placebo adicionaram insulina durante o ensaio
• no ensaio Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA), o agonista do recetor GLP-1 lixisenatide, que tem uma ação mais curta e é estruturalmente diferente do liraglutide, não mostrou qualquer benefício cardiovascular em doentes com diabetes e uma síndrome coronária aguda recente

Referências:

• Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; Comité de Direção LEADER em nome dos Investigadores do Estudo LEADER. Liraglutide e resultados cardiovasculares em diabetes tipo 2.N Engl J Med. 2016 Jun 13