Miméticos das incretinas

• O primeiro medicamento antidiabético baseado na hormona incretina peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) foi aprovado em 2005 (exenatida) como terapia adjuvante em doentes diabéticos nos quais a sulfonilureia, a metformina ou ambas tinham falhado
• Desde a exenatida, têm sido introduzidos no Reino Unido outros miméticos da incretina. A liraglutida está disponível para prescrição na forma de uma preparação de administração única diária. Está também disponível uma preparação de exenatida de administração semanal, bem como outros miméticos da incretina de administração semanal — a dulaglutida e a semaglutida.
  
  
  • A capacidade do GLP-1 de aumentar a massa de células ß pancreáticas poderá retardar a progressão da doença — no entanto, apenas vários anos de tratamento em seres humanos confirmarão a eficácia a longo prazo dos miméticos e potenciadores do GLP-1 no controlo glicémico
  • O peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e o polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP) são «hormonas incretinas» libertadas pelo intestino após uma refeição e são responsáveis por 70% da secreção de insulina pós-prandial
    • Um péptido de 31 aminoácidos — o GLP-1 é clivado a partir do proglucagon nas células L do trato gastrointestinal (e nos neurónios do cérebro posterior/hipotálamo)
    • secretado em resposta à ingestão de alimentos (estimulação luminal direta e estimulação neuronal indireta)
    • em doentes diabéticos, verifica-se um comprometimento da secreção de GLP-1 e da ação do GIP — o efeito das incretinas é reduzido para 30%
    • O GLP-1 estimula a secreção de insulina, de forma dependente da glicose
    • O GLP-1 diminui a secreção de glucagon, de forma dependente da glicose
    • retarda o esvaziamento gástrico, diminui a ingestão alimentar e o peso corporal
    • O GLP-1 pode aumentar a massa de células ß pancreáticas através da estimulação da proliferação e neogénese das células ß em roedores saudáveis e diabéticos
    • O GIP
      • tem um efeito insulinotrópico semelhante ao do GLP-1 em concentrações de glicose entre 5,5 mM e 7,8 mM
      • O GIP não suprime a secreção de glucagon e os seus efeitos no comportamento alimentar, se é que existem, são desconhecidos
    • em conjunto, estas características tornam o GLP-1 mais atraente do que o GIP como alvo para o tratamento da diabetes tipo 2
      • O GLP-1 é rapidamente degradado pela dipeptidilpeptidase IV (DPPIV)
        • por conseguinte, foram adotadas duas abordagens para a utilização do efeito da incretina:
          • o desenvolvimento de análogos do GLP-1 (miméticos do GLP-1) resistentes à degradação pela DPPIV ou o desenvolvimento de inibidores da DPPIV
            
  • Os análogos do GLP-1 (miméticos do GLP-1)
    • provocam um esvaziamento gástrico retardado e perda de peso corporal
    • podem atingir-se concentrações circulantes de GLP-1 que induzem náuseas após a injeção subcutânea de miméticos do GLP-1, mas tal não se verifica com os inibidores da DPPIV
    • Os miméticos do GLP-1, que retardam o esvaziamento gástrico, podem não só reduzir a extensão e a velocidade de absorção de nutrientes, mas também a de fármacos administrados por via oral — devendo, por isso, ser utilizados com precaução em doentes que recebem medicação oral que requeira uma absorção gastrointestinal rápida e concentrações limiares para a eficácia
    • A principal vantagem dos miméticos do GLP-1 é a indução da perda de peso, para além das melhorias no controlo glicémico
      
      
  • Doença cardiovascular, doença renal e miméticos do GLP-1:
    • uma revisão (11 ensaios clínicos randomizados; 85 373 doentes) concluiu que os agonistas do recetor do GLP-1 reduzem significativamente os eventos renais clinicamente importantes, a insuficiência renal e os eventos cardiovasculares. Não se observou qualquer diferença no risco de eventos adversos graves entre os GLP-1 e o placebo (RR 0,95; IC 95% 0,90-1,01) (2):
      • os autores do estudo concluíram que:
        • existem evidências de que os agonistas do recetor do GLP-1 reduzem significativamente os eventos renais clinicamente relevantes, a insuficiência renal e os eventos cardiovasculares
    • uma meta-análise adicional sobre agonistas do recetor do GLP-1 de ação prolongada e agonistas orais do recetor do GLP-1 em indivíduos com diabetes tipo 2 (3)
      • incluiu dados do ensaio Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial (SOUL) (semaglutida oral) e do ensaio Evaluate Renal Function with Semaglutide Once Weekly (FLOW)
      • concluiu que os agonistas do receptor do GLP-1 de ação prolongada reduziram a incidência de MACE (HR 0,86 [IC 95% 0,81 a 0,90]), de hospitalizações por insuficiência cardíaca (0,86 [0,79 a 0,93]), de eventos renais (0,83 [0,75 a 0,92]) e de mortalidade por todas as causas (0,88 [0,82 a 0,93])

Notas:

• pancreatite
  • as informação do produto relativa a todos os agonistas do recetor do peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1 (GLP-1) e aos agonistas duplos do recetor do GLP-1/polipéptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP) (dulaglutida, exenatida, liraglutida, semaglutida e tirzepatida) foram atualizadas para destacar o risco potencial de pancreatite aguda grave associada a estes produtos, incluindo relatos raros de pancreatite necrosante e fatal (4)
    • a pancreatite aguda é um efeito secundário reconhecido dos agonistas do recetor do GLP-1 e dos agonistas duplos dos recetores do GLP-1/GIP
      • embora a frequência global continue a ser pouco comum, a experiência pós-comercialização revelou que alguns relatos raros de pancreatite aguda foram particularmente graves, incluindo pancreatite necrosante e fatal
        
        
• Agonistas do recetor do GLP-1: relatos de cetoacidose diabética quando a insulina concomitante foi rapidamente reduzida ou interrompida (5)
  • Foram relatados casos de cetoacidose diabética em doentes com diabetes tipo 2 em tratamento com uma combinação de um agonista do recetor do GLP-1 e insulina, nos quais as doses de insulina concomitante foram rapidamente reduzidas ou interrompidas. Os agonistas do recetor do GLP-1 não são substitutos da insulina, e qualquer redução da insulina deve ser efetuada de forma gradual, com um autocontrolo cuidadoso da glicemia. A interrupção abrupta ou a redução das doses de insulina podem conduzir a um controlo glicémico deficiente, com risco de cetoacidose diabética
    
    
• Agonistas do recetor do GLP-1 e metformina
  • Uma análise (n = 16 996) de quatro ensaios clínicos que investigaram os agonistas do recetor do GLP-1 (RA) revelou que a utilização concomitante de metformina não aumentou a percentagem de doentes que desenvolveram efeitos adversos gastrointestinais nem a gravidade dos mesmos durante o início ou a interrupção do tratamento com GLP-1RA (6)
    
    
• Agonistas do recetor do GLP-1 e retinopatia diabética
  • Os dados sugerem que a relação mais forte entre o tratamento com agonistas do recetor do GLP-1 e o agravamento precoce da retinopatia após o início da medicação se deve ao seu impacto na HbA1c (7)
    
    
• Agonistas do recetor do GLP-1 e perda muscular
  • Estudos sugerem que a perda muscular associada a estes medicamentos (conforme indicado pela diminuição da massa livre de gordura [FFM]) varia entre 25 % e 39 % do peso total perdido ao longo de 36 a 72 semanas (8)
    • esta perda muscular substancial pode ser atribuída, em grande parte, à magnitude da perda de peso, em vez de a um efeito independente dos agonistas do recetor do GLP-1, embora esta hipótese deva ser testada
    • Em comparação, estudos de restrição calórica não farmacológica com magnitudes menores de perda de peso resultam em perdas de 10–30% da FFM
      
• Queda de cabelo e miméticos do GLP-1
  • Um estudo de registos de saúde eletrónicos revelou que a utilização de agonistas do recetor do GLP-1 estava associada a um risco mais elevado de alopecia do que a utilização de inibidores da SGLT-2 (HR 1,37, IC 95% 1,08-1,73) ou dos inibidores da DPP-4 (1,68; 1,28-2,20) (9)
    • no entanto, o risco absoluto é baixo

Referência:

1. Curr Opin Pharmacol. Dezembro de 2006; 6(6):598-605.
2. Badve, Sunil V et al. Efeitos dos agonistas do recetor do GLP-1 nos resultados renais e cardiovasculares: uma meta-análise de ensaios clínicos aleatórios controlados. Lancet Diabetes & Endocrinology, 25 de novembro de 2024.
3. Lee MMY et al., Investigadores do Ensaio SOUL; Resultados cardiovasculares e renais e mortalidade com agonistas do recetor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) injetáveis e orais de ação prolongada em indivíduos com diabetes tipo 2: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios aleatórios. Diabetes Care 2025
4. MHRA (janeiro de 2026). Agonistas do recetor do GLP-1 e agonistas duplos dos recetores GLP-1/GIP: advertências reforçadas sobre pancreatite aguda, incluindo casos necrosantes e fatais.
5. MHRA (junho de 2019). Agonistas do recetor do GLP-1: relatos de cetoacidose diabética quando a insulina concomitante foi rapidamente reduzida ou interrompida
6. Klein KR et al. Ocorrência de efeitos indesejáveis gastrointestinais após o início do tratamento com agonistas do recetor do GLP-1 em associação com metformina: uma análise post hoc dos ensaios LEADER, STEP 2, SUSTAIN 6 e PIONEER 6. Diabetes Care 2023; dc231791.
7. Bethel MA et al. Variação da HbA1c e retinopatia diabética durante ensaios clínicos sobre resultados cardiovasculares com agonistas do recetor do GLP-1: uma meta-análise e meta-regressão. Diabetes Care. Janeiro de 2021;44(1):290-296.
8. Prado CM et al. A importância da massa muscular: os efeitos da perda de peso induzida clinicamente no músculo esquelético. Lancet Diabetes and Endocrinology 2024; 11 (12):785-78.
9. Tang H et al. Risco de queda de cabelo associado aos agonistas do recetor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 em adultos com diabetes tipo 2: emulação do ensaio Target. BMJ 2026; 394 :e100077.